Синдром Веста: современные представления

Синдром Веста - эпилептический синдром, ха­рактеризующийся триадой симптомов: инфан­тильными спазмами, гипсаритмией на меж- приступной ЭЭГ, регрессом или задержкой психомоторного развития. Согласно современным представлениям, для постановки диагноза достаточ­но наличие двух из трех критериев. Синдром Веста рассматривается как одна из форм эпилептических энцефалопатий и является самой частой ее формой. Однако в общей детской популяции он встречается достаточно редко: 1 на 2000 новорожденных [1]. Эпи­лептические спазмы - эпилептические приступы с внезапным сгибанием, разгибанием или смешанно­го сгибательно-разгибательного типа, вовлекающие преимущественно проксимальную и туловищную мускулатуру, которые обычно длительнее миоклони- ческих, но короче тонических приступов и длятся около 1 сек. [2]. Инфантильными спазмами (ИС) на­зываются эпилептические спазмы, возникающие в возрасте до 1 года [3]. «Классическая» гипсарит­мия - эпилептиформный паттерн, характеризую­щийся нерегулярной продолженной высокоампли­тудной медленноволновой иктивностью (1-3 Гц), амплитудой более 300 мкВ в сочетании с мультире­гиональными и диффузными комплексами пик- волна, острая-медленная волна [4,5]. Существуют неклассические варианты гипсаритмии, которые на­зываются «модифицированной» гипсаритмией (об­суждаются ниже).

Терминология

По данным ILAE, классическая триада синдрома Веста встречается крайне редко. В связи с ранней диагностикой и лечением классическая гипсаритмия практически не встречается, в настоящее время у де­тей чаще фиксируется модифицированная гипсарит­мия или мультирегиональная активность, которая

считается предгипсаритмическим состоянием. Также имеются определенные сложности с определением регресса у изначально имеющего задержку развития ребенка с ранним дебютом спазмов. С учетом выше­перечисленного при описании синдрома в настоящее время рекомендуется применять термин «инфан­тильные спазмы», используя название «синдром Ве­ста» только в редких случаях [6,7]. Тем не менее в данном обзоре мы продолжаем применять истори­ческий термин «синдром Веста».

Этиология

Синдром Веста развивается как у изначально здоровых детей, так и у детей с тяжелой органиче­ской патологией головного мозга, он может эво­люционировать из синдрома Отахара, и в настоя­щее время найдена общая для синдромов мутация GABRA1, объясняющая данную трансформацию [2,8]. Насчитывается более 200 самых разных за­болеваний, сопровождающихся синдромом Веста. Причиной могут быть пороки развития головного мозга, хромосомные аномалии, нейрокожные син­дромы, внутриутробные инфекции и врожденные дефекты метаболизма; гипоксически-ишемиче- ские энцефалопатии новорожденных, инфекции центральной нервной системы, опухоли и инсуль­ты [9]. Около 30-40% всех ИС являются генетиче­ски детерминированными - это касается и врож­денных дефектов метаболизма, и хромосомных аберраций, и пороков развития. Большое место в их развитии отводится моногенным генетиче­ским мутациям. На настоящее время развитие ИС наиболее часто связывают с наличием мутаций в следующих генах: ARX, CDKL5, KCNQ2, FOXG1, GRIN1, GRIN2A, MAGI2, MEF2C, SLC25A22, SPTAN1, STXBP1. Основная характеристика генов приведе­на в таблице 1.

 sovremennye-predstavleniya-o-sindrome-vestat1.jpg
Таблица 1. Гены, мутации в которых ответственны за развитие инфантильных спазмов.

Патогенез

Несмотря на давность описания синдрома (был описан в 1841 г.), точный механизм развития синдро­ма Веста до конца не ясен. На настоящий момент сформулирован целый ряд теорий:

  1. Повышение в крови кортикотропин-рилизинг гормона. В пользу этой теории возникновения эпи­лептических спазмов говорит один из механизмов антиэпилептического действия адренокортикото- ропного гормона (АКТГ). Согласно этой теории, АКТГ проникает в головной мозг и подавляет экспрессию кортикотропин-рилизинг гормона, вырабатываемого аденогипофизом. Этот механизм подтверждается исследованием, в котором мышам вводился корти- котропный гормон [10]. После введения отмечалось появление эпилептических спазмов.
  2. Активизация глутаматных рецепторов. В экспе­рименте на животных после введения агонистов глу­таматных рецепторов возникали инфантильные спазмы и развивалась гипсаритмия. Хорошо извест­но, что именно глутамат оказывает на нейроны воз­буждающее действие [11].
  3. Десинхрония развития головного мозга. Существует мнение о том, что в основе эпилепти­ческих спазмов лежит асинхронное развитие коры головного мозга. При искусственном торможении развития коры головного мозга одного полушария у мышей развивались эпилептические спазмы. На ЭЭГ фиксировались полиспайки, затем моди­фицированная гипсаритмия. Однако дальнейший анализ показал, что эпилептическая активность исходила из «здорового» полушария. Причина данного феномена до конца не ясна - возможно, имеет место гиперактивация здорового полушария головного мозга в ответ на торможение поражен­ного полушария [12].
  4. Нарушение взаимодействия между корой головного мозга и подкорковыми структурами. В эксперименте при искусственных нарушениях корково-подкорковых взаимодействий возникали эпилептические спазмы. На ЭЭГ возникала неспец­ифическая эпилептиформная активность. Также отмечалась значительная задержка развития, появ­ление аутистического поведения [13].
  5. Активация ГАМК^-рецепторов. У крыс с изна­чально высокой активностью ГАМКб-рецепторов (страдающих синдромом Дауна) при проведении ЭЭГ были зафиксированы полиспайк-волновые разряды. После введения агониста ГАМК-рецепторов появля­лись эпилептические спазмы. При введении здоро­вым крысам агониста ГАМК-рецепторов появлялись спайк-волновые разряды без судорог. Спазмы купи­ровались введением АКТГ, вальпроевой кислотой, вигабатрином [13].

Коротко все гипотезы отображены в таблице 2.

С учетом разнородности гипотез мы можем пред­положить, что единого механизма развития синдро­ма Веста нет и его патогенез разворачивается на не­скольких уровнях нейрорегуляции - гормональном, нейротрансмиттерном и на уровне рецепторов ГАМК.

 sovremennye-predstavleniya-o-sindrome-vestat2.jpg
Таблица 2. Гипотезы патогенеза синдрома Веста.

Клинические проявления

Ранее считалось, что период развития синдрома Веста приходится на первые 12 мес. жизни. Однако на данный момент часть экспертов расширяет воз­растной предел развития синдрома Веста до 2 лет жизни ребенка [14]. Наиболее частый возраст мани­фестации - 3-4 мес. В редких случаях эпилептические спазмы могут возникать во взрослом возрасте [15].

Исторически было принято относить синдром Ве­ста к генерализованным формам эпилепсии [16]. В на­стоящее время ILAE выделяет эпилептические спазмы как особый тип приступов, их разделяют на фокаль­ные, генерализованные и эпилептические спазмы с неизвестным началом [17]. Инфантильные спазмы обычно проявляются симметричными, реже ассиме- тричными, билатеральными, короткими и внезапными сокращениями аксиальных мышечных групп [18]. Се­миотика приступов зависит от того, какая группа мышц преимущественно вовлечена в процесс - флек- сорная или экстензорная. Также бывают смешанные флексорно-экстензорные варианты. Чаще всего встречаются смешанные ИС, после них следуют флек- сорные; экстензорные спазмы наблюдаются реже. Установлено, что тип ИС (какими бы они не были) не зависит от этиологии и не сказывается на прогнозе заболевания. В то же время имеет значение, симме­тричны спазмы или нет, поскольку асимметричность может свидетельствовать о фокальном поражении коры головного мозга. ИС могут варьировать от рас­пространенных сокращений всех мышц (сгибателей или разгибателей) до сокращений отдельных мышц шеи или прямой мышцы живота. Возможно ограниче­ние процесса короткими вертикальными подергива­ниями глазных яблок или их движениями по типу ни­стагма. Асимметричные ИС проявляются латеральным отведением головы или глаз [18]. У детей, только на­чавших ходить, внезапные падения могут быть связа­ны с эпилептическими спазмами [19]. У большинства детей встречается больше, чем один вид спазмов, при этом наблюдаемый тип спазма зависит от исходного положения тела [2].

ИС имеют тенденцию возникать чаще сразу после пробуждения или при засыпании [20]. Для них харак­терна серийность, интервал между последовательны­ми спазмами составляет менее 60 сек. Обычно интен­сивность приступов в серии сначала постепенно возрастает, а затем убывает. Частота ИС варьирует от единичных до нескольких сотен в день [7]. Спазмы не являются фотосенситивными, зато могут вызывать­ся тактильной стимуляцией или внезапными громкими звуками. За спазмами могут следовать периоды сни­женной реактивности. Сразу после ИС часто отмечается плач, однако он не считается частью приступа.

 sovremennye-predstavleniya-o-sindrome-vestag1.jpg
Рисунок 1. Паттерны эпилептического спазма: вспышка медленноволновой активности (серия спазмов).

Несмотря на то, что именно серии (кластеры) ИС являются отличительным признаком синдрома, мо­гут встречаться и другие виды приступов - клониче- ские, тонические или фокальные. Серия спазмов может начаться с тонического приступа, комбинация спазмов с фокальными судорогами может также со­ставлять отдельный вид приступов. В последнем случае это может быть признаком органической па­тологии головного мозга, причем необязательно с неблагоприятным прогнозом [21,22]. ИС могут при­водить к внезапной остановке поведенческой актив­ности, не сопровождаясь серией сокращений в мыш­цах туловища и конечностей [22]. Нарушения дыхания - часто встречающийся феномен, в отличие от изменений частоты сердечных сокращений.

Нервно-психические нарушения при синдроме Веста

При подготовке статьи мы столкнулись с тем фак­том, что изменения психического и двигательного развития детей на ранних этапах синдрома Веста опи­сываются в литературе весьма скудно. Большинство авторов ограничиваются общими терминами - «ре­гресс развития», «задержка развития», «плато разви­тия».

 sovremennye-predstavleniya-o-sindrome-vestag2.jpg
Рисунок 2. Паттерн спазма: пробеги быстрой активности - «fast activity» (серия спазмов).

Отсутствие подробных описаний, видимо, связа­но с большим разнообразием исходных вариантов психомоторного развития до начала инфантильных спазмов. Хорошо известно, что они могут возникать на фоне нормального развития или изначально имею­щейся его задержки [23]. После возникновения ИС на­блюдается регресс развития у значительной части де­тей [23]. У оставшейся части нет четкого регресса, но затруднено приобретение новых навыков - утрачи­вается темп психомоторного развития и возникает своеобразное «плато» навыков. Интересен тот факт, что часто остановка или регресс развития начинаются до развития спазмов, хотя это замечают далеко не все родители. В своих работах Жан Айкарди описывает начало регресса до возникновения эпилептических спазмов в 68-85% случаях: «У младенцев на фоне полного благополучия наблюдается определенный регресс поведения. Они теряют интерес к окружающе­му до такой степени, что кажутся слепыми или глухи­ми» [24]. Считается, что в первую очередь нарушаются зрительные функции - фиксация взора на предметах, прослеживание за ними, зрительное внимание [25]. Аналогично снижается и острота слуха, что определя­ется по данным вызванных слуховых потенциалов [26]. По всей видимости, тогда же появляются первые черты аутизма - ребенок может стать равнодушным по отношению к родителям, утратить с ними эмоциональный контакт, может исчезнуть комплекс оживле­ния, в том числе улыбка, и прекратиться гуление. За­тем возникает регресс в моторных навыках: дети перестают тянуться к игрушкам и брать их в руки, пе­реворачиваться, держать голову [24]. Все авторы опи­сывают чрезвычайную вариабельность степени пси­хомоторного регресса при ИС, именно поэтому регресс/задержка развития не всегда считаются до­стоверным симптомом синдрома Веста.

Ограниченные размеры статьи не позволяют нам остановиться на всем спектре необходимых обследова­ний при синдроме Веста, но нам представляется прин­ципиально важным подробно рассмотреть вопросы электроэнцефалографической диагностики синдрома.

Электроэнцефалографическая диагностика

Приступная (иктальная) ЭЭГ. Классическими измене­ниями приступной ЭЭГ при ИС считается возникнове­ние генерализованной медленноволновой активности большой амплитуды (рис. 1). За медленной волной мо­жет следовать, а может и не следовать уплощение ак­тивности. Несмотря на диффузный характер медлен­новолновой активности, она имеет амплитудный акцент в определенных отведениях в конкретных случаях.

 sovremennye-predstavleniya-o-sindrome-vestag3.jpg
Рисунок 3. На фоне гипсаритмии у ребенка развивается энцефалографический паттерн эпилептического спазма без клинических проявлений - пробеги быстрой активности («fast activity»).

 

По данным М. lype (2016), вышеописанная приступная активность наблюдается в 75% всех случаев [4]. В 25% всех случаев, по данным тех же авторов, приступным паттерном является быстрая «веретенообразная» ак­тивность (рис. 2). Описываемый как возможный при- ступный паттерн декремент активности (уплощения ритма), по всей видимости, встречается редко. Паттерн спазма может возникать не на фоне гипсаритмии, а на фоне нормальной ЭЭГ. Трудности интерпретации могут возникать из-за большого количества двигатель­ных артефактов (рис. 3).

 sovremennye-predstavleniya-o-sindrome-vestag4.jpg
Рисунок 4. Паттерн эпилептического спазма с трудом различим на фоне большого количества двигательных артефактов.

 

sovremennye-predstavleniya-o-sindrome-vestag5.jpg
Рисунок 5. Паттерны спазма без двигательных артефактов у того же ребенка (см. рис. 4) в виде вспышки медленных волн.

Однако в нашем случае отме­чается появление повторных вспышек медленных волн в момент клинических проявлений спазма. На последу­ющих ЭЭГ того же ребенка отмечается явный паттерн приступа (рис. 4). Иногда встречается ЭЭГ-негативная картина в момент клинических проявлений или реги­стрируется асинхронная вспышка высокоамплитудных медленных волн. По данным Gastaut и соавт. (1964), у 13% больных с синдромом Веста ЭЭГ в момент при­ступа не изменена [27]. Межприступная (интериктальная) ЭЭГ. Классиче­ской картиной на межприступной ЭЭГ является гипсаритмия. В 1952 г. впервые данный нейрофизиологиче­ский паттерн описали F. A. Gibbs и E. L. Gibbs: «Это высокоамплитудные спайки и медленные волны.

sovremennye-predstavleniya-o-sindrome-vestag6.jpg
Рисунок 6. Классическая гипсаритмия (амплитуда 70 мкВ). Данная амплитуда затрудняет трактовку ЭЭГ. Целесообразно уменьшить амплитуду до 150-300 мкВ (см. рис. 6.1).

 

sovremennye-predstavleniya-o-sindrome-vestag7.jpg
Рисунок 6.1. Тот же фрагмент (см. рис. 6), но амплитуда 200 мкВ. Четко видна мофрология эпилептиформной активности.

Спайки периодически варьируют и по локализации, и по продолжительности. В определенный момент они могут быть фокальными и сразу же, несколько секунд спустя, приобретать мультифокальный характер. Из­редка спайки генерализуются, однако никогда не вы­глядят как ритмично повторяющийся высокооргани­зованный паттерн, который можно было бы спутать с разрядами при petit mal... Указанные нарушения практически постоянны во времени и в большинстве случаев проявляются и в состоянии сна, и при бодр­ствовании».

sovremennye-predstavleniya-o-sindrome-vestag71.jpg
Рисунок 7. Синхронизированный вариант модифицированной гипсаритмии - билатерально синхронные комплексы острая-медленная волна, острые волны и спайки у ребенка 7 мес.

 

sovremennye-predstavleniya-o-sindrome-vestag8.jpg
Рисунок 8. Ассиметричный вариант модифицированной гипсаритмии - эпилептиформная активность четко регистрируется в левой гемисфере.

К понятию классической (типичной) гип­саритмии относится патологическая активность, но­сящая симметричный характер, без акцентуации, латерализации и регионального акцента. Классиче­ская гипсаритмия, как правило,занимает 100% записи (рис. 6 и 6.1).

В 1964 г. Gastaut H. et al. ввели понятие атипичной (модифицированной) гипсаритмии [27]. Позднее Hrachovy R. A. et al. (1984) разработали наиболее полную классификацию вариантов модифицированной гипсаритмии [28]:

  1. Синхронизированная;
  2. Асимметричная;
  3. С устойчивым фокусом спайков или острых волн;
  4. С эпизодами уплощения ритмики;
  5. С высокоамплитудной,асинхронной медлен­ной активностью.

 

sovremennye-predstavleniya-o-sindrome-vestag9.jpg
Рисунок 9. Вариант модифицированной гипсаритмии с устойчивым фокусом острых и медленных волн (задневисочно­затылочная область справа и слева).

 

sovremennye-predstavleniya-o-sindrome-vestag10.jpg
Рисунок 10. Вариант модифицированной гипсаритмии по типу «вспышки - подавления» - в отличие от синдрома Отахара интервалы между «вспышками» различные, иногда с включением слабо выраженных спайков и острых волн на фоне угнетения активности (они показаны стрелкой).

 

sovremennye-predstavleniya-o-sindrome-vestat3.jpg
Таблица 3. Частота классической и модифицированной гипсаритмии при синдроме Веста, по данным разных авторов.

 

  1. Синхронизированный вариант гипсаритмии  - доминирование синхронизированных медленных форм активности и билатерально-синхронных раз­рядов медленных пик-волновых комплексов с фор­мированием диффузных и генерализованных разря­дов, при этом не свойственно наличие регионального акцента или латерализации (рис. 7). Этот вариант более характерен для детей с криптогенной формой синдрома Веста.
  2. Ассиметричная гипсаритмия характеризуется выраженной и устойчивой унилатеральной асимме­трией амплитудных характеристик доминирующей медленноволновой активности и степени выражен­ности диффузных эпилептиформных изменений, то есть четким преобладанием эпилептиформных изменений в одном полушарии головного мозга (рис. 8). Наиболее характерна для симптоматических форм синдрома Веста.
  3. Гипсаритмия с устойчивым фокусом спайков или острых волн характеризуется выраженным устойчивым преобладанием (как амплитудным, так и количественным) региональных спайков и ком­плексов острая-медленная волна (рис. 9). Этот тип гипсаритмии является основным вариантом «струк­турной гипсаритмии», то есть встречается при син­дроме Веста, возникающем у детей со структурным поражением головного мозга.

 

sovremennye-predstavleniya-o-sindrome-vestag11.jpg
Рисунок 11. Медленноволновои вариант модифицированной гипсаритмии.

 

  1. Гипсаритмия с эпизодами уплощения ритмики или персистирование «супрессивно-взрывного» паттерна («supression-burst» pattern, от англ. - «вспышка-подавление»). Данный вариант характе­ризуется наличием в структуре изменений ЭЭГ по типу гипсаритмии периодов угнетения биоэлек­трической активности длительностью 1-4 сек., че­редующихся со вспышками медленных волн и пик- волновых комплексов (рис. 10). Данный видгипсаритмии более характерен для детей с синдро­мом Отахара в анамнезе и его трансформацией в синдром Веста, а также у детей с ранним дебютом (до 5 мес.). В динамике наблюдается постепенный регресс «супрессивно-взрывного» паттерна по мере завершения миелинизации подкорковых образова­ний. Как правило, данный паттерн полностью исче­зает к 1-му году жизни.
  2. Модифицированная гипсаритмия с высокоампли­тудной, асинхронной медленной активностью характе­ризуется диффузным замедлением биоэлектрической активности с повышением амплитуды медленных волн и наличием эпилептиформной активности регионально­го или диффузного характера (рис. 11).
sovremennye-predstavleniya-o-sindrome-vestat4.jpg
Таблица 4. Эволюция клинико-электроэнцефалографической картины.

 

Данные о частоте встречаемости классической и модифицированных формах гипсаритмии суще­ственно изменились с течением времени (табл. 3). Классическая гипсаритмия в настоящее время встре­чается достаточно редко, чаще наблюдается один из вариантов модифицированной гипсаритмии.

По данным Pramote Laoprasert (2011), разичные варианты модифицированной гипсаритмии встреча­ются со следующей частотой [31]:

  • Синхронизированный вариант гипсаритмии - 35%;
  • Асимметричный вариант - 12%;
  • С устойчивым фокусом спайков или острых волн - 7%;
  • С эпизодами уплощения ритмики - 11%;
  • С высокоамплитудной,асинхронной медленной активностью - 26%.

В настоящее время выделяют так называемую «предгипсаритмию», то есть изменения на ЭЭГ, ко­торые часто в последствии трансформируются в гипсаритмию. Например, это относится к мульти­региональной активности на ЭЭГ [7]. В исследова­нии Philippi H. et al. (2008) при анализе 39 младен­цев с симптоматическим синдромом Веста (средний возраст - 6 мес.) прослежена эволюция клинико-электроэнцефалографической картины. Авторами выделено три фазы развития синдрома Веста [32]:

  1. Безмолвная фаза Длится от нескольких недель до нескольких месяцев. Фаза проходит без клиниче­ских проявлений и характеризуется появлением на ЭЭГ фокальной или мультифокальной эпилептиформной активности, занимающей не более 50% записи.
  2. Начало психического ухудшения. Длитель­ность - 2-6 нед. Характеризуется началом регресса в психомоторном и речевом развитии, а также муль­тирегиональной эпилептиформной активностью на ЭЭГ, занимающей 50-90% записи.
  3. Психическое ухудшение. Выраженный регресс психомоторного развития. На ЭЭГ - картина класси­ческой или модифицированной гипсаритмии [32].

Коротко эволюция ЭЭГ и развития ребенка пред­ставлена в таблице 4.

Не у всех детей «безмолвная фаза» трансформи­руется в синдром Веста. Авторы не оценивали про­цент трансформации, однако отмечали, что процент невелик. Среди детей, достигших второй фазы

(мультирегиональная активность на ЭЭГ), практиче­ски у всех она трансформировалась в синдром Ве­ста. Обычно психический регресс (родители могут его не замечать) предшествует началу гипсаритмии на период от 3 до 6 нед. [32].

Лечение

Основная задача терапии при синдроме Веста - наиболее раннее прекращение спазмов и ликвидация гипсаритмии на ЭЭГ [24]. Есть только два препарата для лечения эпилептических спазмов, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарства­ми США (Food and Drug Administration - FDA) - это адренокортикотропный гормон (АКТГ) и вигабатрин [33]. Следует отметить, что вигабатрин в настоящее время не зарегистрирован в Российской Федерации. Ранее Европейский консенсус по лечению эпилепсии у детей предлагал первым использовать вигабатрин при инфантильных спазмах любой этиологии, а уже затем использовать адренокортикотропный гормон (АКТГ) [34]. В настоящий момент предпочтение отда­ется именно гормональной терапии, как стартовой, в силу ее большей эффективности [23]. Поскольку во­просам гормональной терапии посвящена отдельная статья, недавно нами опубликованная, мы в данном обзоре не останавливаемся ни на выборе препарата, ни на дозах, ни на вопросах продолжительности гор­монального лечения [35]. Если гормональная терапия не эффективна в течение двух недель, препаратом вы­бора является вигабатрин (в РФ он не зарегистриро­ван). Он же является начальной терапией при синдро­ме Веста у больных туберозным склерозом [36]. По механизму действия вигабатрин является селек­тивным необратимым ингибитором трансаминазы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), то есть при­водит к увеличению содержания ГАМК - основного тормозного медиатора в головном мозге. Начальная доза препарата составляет 50 мг/кг/сут. с увеличением дозы на 50 мг/кг/сут. каждые 48 ч, максимально - до 200 мг/кг. Поддерживающая доза - 100-150 мг/кг/сут., разделенная на два приема [37]. Не существует едино­го мнения касательно длительности приема вига- батрина: ряд экспертов рекомендуют длительность приема несколько месяцев из-за боязни риска разви­тия концентрического сужения полей зрения, в то вре­мя как другие подходят к данному вопросу менее жестко, и иногда препарат принимается длительно (годами), особенно при туберозном склерозе [36]. По­бочные явления при приеме вигабатрина представле­ны в таблице 5.

sovremennye-predstavleniya-o-sindrome-vestat5
Таблица 5. Побочные эффекты вигабатрина [38].

Существует мнение о том, что концентрическое сужение полей зрения при приеме вигабатрина свя­зано со снижением содержания таурина в головном мозге, однако в исследовании Spelbrink E.M. et al. уровень таурина оставался в пределах нормы [39]. Отмечается дозозависимый характер этого побочно­го эффекта [40]. В исследовании Origlieri C. et al. (2016) концентрическое сужение полей зрения отме­чалось у детей, получавших вигабатрин в дозе 1500 г/сут. [41]. В литературе появились данные о токсиче­ском действии вигабатрина на базальные ганглии, которое выявляется изменениями сигнала в них на МРТ головного мозга, что может объяснять невро­логические и психические нарушения, возникающие при приеме препарата [42].

В проведенном многоцентровом рандомизирован­ном исследовании, в котором приняли участие 102 больницы в Австралии, Германии, Новой Зеландии, Швейцарии и Великобритании, провели оценку эф­фективности одномоментного назначения вигаба- трина и гормональной терапии. По данным исследо­вания, одновременное назначение препаратов приводило к более быстрому эффекту [43]. Учиты­вая высокую стоимость и труднодоступность вигаба­трина, по данным отечественной и иностранной ли­тературы, предпринимаются попытки применения альтернативной антиэпилептической терапии син­дрома Веста. В качестве альтернативных препаратов

применяют вальпроевую кислоту, топирамат, левети- рацетам, зонисамид, кетогенную диету. Эффектив­ность их применения, по разным источникам, коле­блется от полной неэффективности до 40% прекращения приступов [44-46].

Одной из редких причин инфантильных спазмов является генетическая пиридоксиновая недостаточ­ность. Для подтверждения диагноза проводится про­ба с введением 100 мг пиридоксина внутривенно. Немедленная нормализация ЭЭГ предполагает пири- доксин-зависимую эпилепсию. Лечение таких паци­ентов основано на пероральном приеме больших доз пиридоксина в течение жизни [47].

Прогноз

Несмотря на успехи, достигнутые в лечении син­дрома Веста, прогноз его остается весьма неблаго- притяным. По данным Wilmshurst J. M. (2017), при оценке долгосрочного прогноза 150 детей с инфан­тильными спазмами получены следующие результа­ты: 22% умерли, 16% имеют нормальное развитие, у 34% отмечаются выраженные психомоторные нару­шения. У 55% в дальнейшем развились другие типы приступов [23]. Такой прогноз связан с ранним нача­лом, длительным временем существования спазмов и наличием задержки развития в начале эпилепсии. При неблагоприятном исходе возможна трансформа­ция синдрома Веста в синдром Леннокса-Гасто [30]. Дети с «криптогенным» синдромом имели лучший прогноз [24]. В исследовании Altunel A. et al. (2015) наиболее благоприятный прогноз имели дети с дебю­том спазмов позже 3 мес. и ранним началом терапии - менее 6 мес. от начала ИС. У пациентов с задержкой лечения более 11 мес. исследователи не отмечали по­зитивного эффекта в отношении развития детей, не­смотря на прекращение ИС [49].

Таким образом, прогноз синдрома Веста зависит от этиологии заболевания, возраста дебюта спазмов и своевременности начала терапии. Авторам пред­ставляется, что в нашей стране существуют пробле­мы с ранней диагностикой и адекватной терапией (особенно гормональной) синдрома Веста. Одним из путей решения проблемы является разработка российских рекомендаций по диагностике и лечению этой тяжелой эпилептической энцефалопатии.

Литература:

  1. Auvin S., Cilio M. R., Vezzani A. Current understanding and neurobiology of epileptic encephalopathies. DOI: 10.1016/j. nbd.2016.03.007.
  2. Сайт Международной Лиги по борьбе с эпилепсией. Раздел EpilepsyDiagnosis. org. Подраздел West syndrome. https:// epileptic-spasms-overview.html. Дата обращения: 11.04.2017.
  3. Мухин К. Ю., Миронов М. Б. Эпилептиче­ские спазмы. Русский журнал детскойневрологии. 2014; 9 (4): 20-29.   6. DOI:10.17650/2073-8803-2014-9-4-20-29.
  4. Iype M., Puthuvathra Abdul Mohammed Kunju, Geetha Saradakutty, Devi Mohan, and Shahanaz Ahamed Mohammed Khan. The       7. early electroclinical manifestations of infantile spasms: A video EEG study. Ann Indian Acad Neurol. 2016 Jan-Mar; 19 (1): 52-57.
  5. Iype M., Kunju P. A., Saradakutty G., Mohan D., Khan S. A. The early 8. electroclinical manifestations of infantile spasms: A video EEG study. Ann Indian Acad Neurol. 2016 Jan-Mar; 19 (1): 52-7. DOI: 10.4103/0972-2327.168627.
  6. Howell K. B., Harvey A. S., Archer J. S. Epileptic encephalopathy: use and misuse of a clinically and conceptually important concept. Epilepsia. 2016; 57 (3): 343-7. Pavone P., Striano P., Falsaperla R.,
  7. Pavone L., Ruggieri M. Management of infantile spasms. Transl Pediatr. 2015 Oct; 4 (4): 260-70. DOI: 10.3978/j.issn.2224- 4336.2015.09.01.
  8. Kodera H., Ohba C., Kato M., Maeda T., Araki K., Tajima D., Matsuo M., Hino-Fukuyo N., Kohashi K., Ishiyama A., Takeshita S., Motoi H., Kitamura T., Kikuchi A., Tsurusaki Y., Nakashima M., Miyake N., Sasaki M., Kure S., Haginoya K., Saitsu H., Matsumoto N. De novo GABRA1 mutations in Ohtahara and West syndromes. Epilepsia. 2016 Apr; 57 (4): 566-73. DOI: 10.1111/epi.13344.
  9. Taghdiri M. M., Nemati H. Infantile spasm: a review article. Iran J Child Neurol. 2014 Summer; 8 (3): 1-5.
  10.  Munakata M., Togashi N., Sakamoto O., Haginoya K., Kobayashi Y., Onuma A.,Iinuma K., Kure S. Reduction in glutamine/ glutamate levels in the cerebral cortex after adrenocorticotropic hormone therapy in patients with west syndrome. Tohoku J Exp Med. 2014; 232 (4): 277-83.
  11. Feng S., Ma S., Jia C., Su Y., Yang S.,Zhou K., Liu Y., Cheng J., Lu D., Fan L.,Wang Y. Sonic hedgehog is a regulator of extracellular glutamate levels and epilepsy. EMBO Rep. 2016 May; 17 (5): 682-94. DOI: 10.15252/embr.201541569.
  12. Frost JD Jr1, Hrachovy R,A.Pathogenesis of infantile spasms: a model based on developmental desynchronization. J Clin Neurophysiol. 2005 Jan-Feb;22(1):25-36.
  13. Li-Rong Shao, Carl E Stafstrom. Pediatric epileptic encephalopathies. Pathophysiology and animal models. 2016; 5 (4): 2-12.
  14. Elaine C. Wirrell, Renee A., Shellhaas, Charuta Joshi, Cynthia Keator, Shilpi Kumar, Wendy G. How should children with West syndrome be efficiently and accurately investigated? Results from the National Infantile Spasms Consortium. Mitchell, and Pediatric Epilepsy Research Consortium (PERC). Epilepsia. 2015; 56 (4): 617-625. DOI: 10.1111/epi.12951.
  15. d’Orsi G., Demaio V., Minervini M. G. Adult epileptic spasms: a clinical and video­polygraphic study. Epileptic Disord. 2007 Sep; 9 (3): 276-83. Epub 2007 Sep 20.
  16. Scheffer I. E., Berkovic S., Capovilla G., et al. ILAE classification of the epilepsies. Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia (in press 2017).
  17. Fisher R. S., Cross J. H., French J. A., Higurashi N., Hirsch E., Jansen F. E., Lagae L., Moshe S. L., Peltola J.,Roulet Perez E., Scheffer I. E., Zuberi S. M. Operational classification of seizure types by the International League Against Epilepsy: Position Paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017; 58(4): 522-530 doi: 10.1111/epi.13670
  18. Yilmaz S., Tekgul H., Serdaroglu G., Akcay A., Gokben S. Evaluation of ten prognostic factors affecting the outcome of West syndrome. Acta Neurol Belg. 2016 Dec; 116 (4): 519-527. Epub 2016 Feb 5.
  19. Xue J., Qian P., Li H., Yang H., Liu X.,Zhang Y., Yang Z. Atonic elements combined or uncombined with epileptic spasms in infantile spasms. Clin Neurophysiol. 2017 Jan; 128 (1): 220-226. DOI: 10.1016/j. clinph.2016.11.008. Epub 2016 Nov 20.
  20. Gurkas E., et al. Sleep-Wake Distribution and Circadian Patterns of Epileptic Seizures in Children. Eur J Paediatr Neurol. 2016 Apr 13; 20 (4): 549-554.
  21. Pavone P., Striano P., Falsaperla R., Pavone L., Ruggieri M. Infantile spasms syndrome, West syndrome and related phenotypes: what we know in 2013. Brain Dev. 2014 Oct; 36 (9): 739-51. doi: 10.1016/j.braindev.2013.10.008.
  22. Wilmshurst J. M., Roland C. Ibekwe and Finbar J. K. O’Callaghan. Epileptic spasms - 175 years on: Trying to teach an old dog new tricks. Sunday, January 1, 2017.
  23. Gul Mert G., Herguner M. O., Incecik F., Altunbasak S., Sahan D., Unal I. Risk factors affecting prognosis in infantile spasm. Int J Neurosci. 2017 Mar 29; 1-7. DOI: 10.1080/00207454.2017.1289379.
  24. Айкарди Жан. Заболевания нервной системы у детей. 2013; 2: 660-667.
  25. Teresa Rand'o, Adina Bancale, Giovanni Baranello, Margherita Bini, et al. Visual Function in Infants with West Syndrome: Correlation with EEG Patterns. Epilepsia. 2004; 45 (7): 781-786.
  26. Baranello G., Rando T., Bancale A., et al. Auditory attention at the onset of West syndrome: Correlation with EEG patterns and visual function Brain & Development. 2006; 28: 293-299.
  27. Gastaut H., Roger J., Soulayrol R.,Salamon G., Regis H., Lob H.Infantile myoclonic encephalopathy with hypsarrhythmia (West>s syndrome) and Bourneville>s tuberous sclerosis. J Neurol Sci. 1965 Mar - Apr;2(2):140-60.
  28. Hrachovy R. A., Frost JD Jr, Kellaway P. Hypsarrhythmia: variations on the theme. Epilepsia. 1984 Jun;25(3):317-25.
  29. Мухин К. Ю., Петрухин А. С., Холин А. А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М Арт.Сервис.Лтд.; Санкт-Петербург ; 2011 г. 680 стр
  30. Айвазян С. О. Эволюция припадков и ЭЭГ характеристик при ранних детских формах эпилепсии. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М. 1999.
  31. Pramote Laoprasert. Atlas of Pediatric EEG. 2011.
  32. Philippi H., Wohlrab G., Bettendorf U., Borusiak P., Kluger G., Strobl K., Bast T. Electroencephalographic evolution of hypsarrhythmia: toward an early treatment option. Epilepsia. 2008 Nov; 49 (11): 1859-64. DOI:10.1111/j .1528-1167.2008.01715.X.
  33. Сайт ассоциации по детской неврологии. Раздел: Информация по инфантильным спазмам. org/disorders/infantile-spasms. Дата обращения: 11.04.2016.
  34. Wheless J. W., Clarke D. F., Arzimanoglou A., Carpenter D. Treatment of pediatric epilepsy: European expert opinion, 2007. Epileptic Disord. 2007; 9: 353-412.
  35. Белоусова Е. Д., Шулякова И. В., Охапки- на Т. Г. Гормональная терапия синдрома Веста. Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. 2016. Т. 116. № 9-2. С. 61-66. DOI: 10.17116/ jnevro20161169261-66
  36. Белоусова Е. Д., Дорофеева М. Ю., Охапкина Т. Г. Лечение эпилепсии при туберозном склерозе. Эпилепсия и парок­сизмальные состояния. 2016; 2: 37-42.
  37. Moavero R., Marciano S., Graziola F., Curatolo P. Combined targeted treatment in early onset epilepsy associated with tuberous sclerosis. Epilepsy Behav CaseRep. 2016 Jan 13; 5: 13-6. DOI: 10.1016/j. ebcr.2015.12.001.
  38. Kayani S., Sirsi D. The safety and tolerability of newer antiepileptic drugs in children and adolescents. J Cent Nerv Syst Dis. 2012 Mar 8;4:51-63. doi: 10.4137/JCNSD.S509
  39. Spelbrink E. M., Mabud T. S., Reimer R., Porter B. E. Plasma taurine levels are not affected by vigabatrin in pediatric patients. Epilepsia. 2016 Aug; 57 (8): e168-72. DOI: 10.1111/epi.13447.
  40. Riikonen R., Rener-Primec Z., Carmant L., Dorofeeva M., Hollody K., Szabo I., Krajnc B. S., Wohlrab G., Sorri I. Does vigabatrin treatment for infantile spasms cause visual field defects? An international multicentre study. Dev Med Child Neurol. 2015 Jan; 57 (1): 60-7.
  41. Origlieri C., Geddie B., Karwoski B., Berl M. M., Elling N., McClintock W., Alexander J., Bazemore M., de Beaufort H., Hutcheson K., Miller M., Taylormoore J., Jaafar M. S., Madigan W. Optical coherence tomography to monitor vigabatrin toxicity in children. J AAPOS. 2016 Apr; 20 (2):136-40. DOI: 10.1016/j.jaapos.2015.10.020.
  42. Fernandez-Garcia M. A., Garcia-Penas J. J., Gomez-Martin H., Perez-Sebastian I., Garcia-Esparza E., Sirvent-Cerda S. Reversible alterations in the neuroimages associated with vigabatrine treatment in infants with epileptic spasms. Rev Neurol. 2017 Feb 16; 64 (4): 169-174.
  43. O’Callaghan F. J., Edwards S. W., Alber F. D., Hancock E., Johnson A.L., Kennedy C. R., Likeman M., Lux A.L., Mackay M., Mallick A. A., Newton R. W., Nolan M., Pressler R., Rating D., Schmitt B., Verity C. M., Osborne J. P. Safety and effectiveness of hormonal treatment versus hormonal treatment with vigabatrin for infantile spasms (ICISS): a randomised, multicentre, open-label trial. Lancet Neurol. 2017 Jan; 16 (1): 33-42. doi: 10.1016/ S1474-4422(16)30294-0. Epub 2016 Nov 10.
  44. Bachman D. S. Use of valproic acid in treatment of infantile spasms. Arch Neurol. 1982 Jan; 39 (1): 49-52
  45. Rajaraman R. R., Lay J., Alayari A., Anderson K., Sankar R., Hussain S. A. Prevention of infantile spasms relapse: Zonisamide and topiramate provide no benefit. Epilepsia. 2016 Aug; 57 (8): 1280-7. DOI: 10.1111 /epi.13442. Epub 2016 Jun 17.
  46. Song J. M., Hahn J., Kim S. H., Chang M. J. Efficacy of Treatments for Infantile Spasms: A Systematic Review. Clin Neuropharmacol. 2017 Mar/Apr; 40 (2): 6384. DOI: 10.1097/ WNF.0000000000000200.
  47. Riikonen R., Mankinen K., Gaily E. Long-term outcome in pyridoxine - esponsive infantile epilepsy. Eur J Paediatr Neurol. 2015 Nov; 19 (6): 647-51. DOI: 10.1016/j.ejpn.2015.08.001.
  48. Wilmshurst J. M., Ibekwe R. C.,O’Callaghan F. J. Epileptic spasms - 175 years on: Trying to teach an old dog new tricks. Seizure. Seizure. 2017 Jan;44:81-86. doi: 10.1016/j.seizure.2016.11.021
  49. Altunel A., Sever A., Altunel E. O. Hypsarrhythmia paroxysm index: A tool for early prediction of infantile spasms Epilepsy Res. 2015 Mar; 111: 54-60. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2015.01.005.
Автор
Охапкина Т Г.
Автор 2
Горчханова З. К.
DOI
10.17749/2077-8333.2017.9.2.074-090
Summary
West syndrome is an epileptic syndrome, characterized by a triad of symptoms: infantile spasms, hypsarrhythmia on interictal EEG, and a regression or delay of psycho-motoric development. According to the current concept, two of these three criteria suffice for the diagnosis. The incidence of this syndrome is 1 per 2000 newborns. This article reviews recent publications on the etiology, pathogenesis, clinical course, diagnosis, and treatment options in West syndrome. The text is supplemented with illustrations of ictal EEG at infantile spasms and variants of hypsarrhythmia. Today, in addition to classical hypsarrhythmia, five versions of modified hypsarrhythmia are proposed: synchronized version, asymmetric version, version with stable focus of spikes or acute waves, version with rhythmic flattening episodes, version with high-amplitude and asynchronous slow activity. The hormonal therapy is recommended to begin the treatment; if not effective, vigabatrin is to be used as the second choice medication.
Аннотация
Синдром Веста - эпилептический синдром, характеризующийся триадой симптомов: инфантильными спазмами, гипсаритмией на межприступной ЭЭГ, регрессом или задержкой психомоторного развития. Согласно современ­ным представлениям, для постановки диагноза достаточно наличие двух из трех критериев. Частота встречаемо­сти составляет 1 на 2000 новорожденных. Статья представляет собой обзор современных представлений об эти­ологии, патогенезе, клинических проявлениях, диагностике и лечении синдрома Веста. Отдельный раздел статьи иллюстрирует сложности трактовки приступной и межприступной энцефалограммы при инфантильных спазмах. В настоящее время, кроме классической гипсаритмии, описывается пять вариантов модифицированной гипса­ритмии: синхронизированный вариант, асимметричный вариант, с устойчивым фокусом спайков или острых волн, с эпизодами уплощения ритмики, с высокоамплитудной асинхронной медленной активностью. Лечение, вне зависимости от этиологии, рекомендовано начинать с гормональной терапии, при отсутствии эффекта пре­паратом выбора является вигабатрин; обсуждается тактика его применения.
Категория
Ключевые слова
Эпилепсия, синдром Веста, инфантильные спазмы, приступная ЭЭГ, межприступная ЭЭГ, модифицированная гип­саритмия, лечение.
Название на английском
West syndrome revisited
Организация
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Организация второго автора
ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Статус автора
Доктор наук
Статус второго автора
Кандидат наук