Гормональная терапия во время беременности и ее влияние на потомство

Невынашивание беременности является одной из актуальных проблем акушерства и гинекологии и имеет не только медицинское, но и социально-экономическое значение. Привычное невынашивание - полиэтилогичное осложнение беременности, результат вероятных генетических, эндокринных, иммунных, инфекционных и анатомических причин.
Для корреспонденции:

Эндокринные причины обусловливают от 8 до 20% привычного невынашивания беременности. К ним относят недостаточность лютеиновой фазы, гиперандрогению, гипо-эстрогению, неполноценное развитие или перезревание яйцеклетки, неполноценную секреторную трансформацию эндометрия, гиперпролактинемию, дисфункцию щитовидной железы, ожирение, сахарный диабет.

Угроза прерывания беременности на ранних сроках, недостаточность функции желтого тела (гиполютеинизм) становятся часто основанием для назначения лекарственных средств - синтетических аналогов стероидных гормонов. Первые работы о возможности проведения сохраняющей терапии с помощью прогестагенов появились в печати в 1953 г. С тех пор накоплен огромный опыт проспективных и ретроспективных исследований, доказывающих эффективность производных прогестерона в лечении невынашивания беременности.

Наличие иммунных нарушений и гиперандрогения у женщины в ряде случаев рассматриваются как показание к назначению глюкокортикоидов, хотя эффективность этих препаратов с позиций сохранения беременности является предметом дискуссий. По мнению I.Hughes (2006), D.DewaiNy (2002), основным показанием к длительным антенатальным курсам глюкокортикоидной терапии при гиперандрогении является предупреждение вирилизации плодов женского пола.

В литературе накоплено немало свидетельств негативного влияния глюкокортикоидов на плод. Преждевременная инволюция коры надпочечников плода и развитие острой надпочечниковой недостаточности у новорожденного наблюдаются при болезни Иценко-Кушинга у матерей. Прием экзогенных глюкокортикоидов во время беременности может привести к врожденной гиперплазии надпочечников плода. В исследованиях M.Dodic (2003) было выявлено, что на сроке 28-32 нед под действием синтетических глюкокортикоидов р-клетки поджелудочной железы плода подвергаются апоптозу и замещаются р-клетками, характерными для взрослого организма.

Возможный риск долговременных отрицательных последствий приема экзогенных глюкокортикоидов включает аутоиммунные и ревматические заболевания в постнатальном периоде жизни.

Некоторые авторы сообщают, что применение глюкокортикоидов на ранних сроках беременности влияет на развитие мозга плода, а именно: приводит к изменению структур головного мозга (гиппокамп, ствол, гипоталамус, неокор-текс) и нарушает содержание и обмен нейротрансмиттеров (норадреналина, серотонина, дофамина). Все эти изменения приводят к изменению поведения детей (эмоциональная лабильность, замкнутость, необщительность) и задержке темпов психомоторного развития. Постоянное влияние повышенного уровня глюкокортикоидов приводит к уменьшению объемов гиппокампа и, как следствие, к дефициту памяти.

По данным А.В.Мироновой (2008), прием глюкокортикоидов во время беременности приводит к увеличению частоты гипотрофии новорожденных, гипохромной анемии на первом году жизни. Также наблюдаются более высокая заболеваемость респираторными инфекциями у беременных, принимавших глюкокортикоидные препараты, и более высокая частота инфекционно-воспалительных заболеваний у детей, что связано с иммуносупрессивным действием глюкокортикоидов.

По данным И.В.Амельхиной (2007), на фоне приема глюкокортикоидов у 63% беременных женщин отмечаются инфекционные заболевания, у 52% - доношенные новорожденные рождаются с признаками морфофункциональной незрелости, у 37% детей к двухлетнему возрасту диагностируется минимальная мозговая дисфункция при гипоксически-ишемических энцефалопатиях легкой степени (37%).

По мнению J.R.Seckl еt аl. (2004), синтетические глюкокортикоиды, используемые для коррекции аутоиммунных и эндокринных нарушений во время беременности, становятся фармакологическим сигналом стресса, посылаемого плоду в течение всего периода гестации. Синтетические глюкокортикоиды, свободно проникая через плаценту, активируют гиппокамп-гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-вую систему плода, вызывают торможение синтеза белков и нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и, следовательно, - торможение роста и деления его клеток. Данная гипотеза во многом объясняет рождение маловесных детей с признаками морфофункциональной незрелости в доношенном сроке при длительном приеме глюкокортикоидов во время беременности.

По результатам исследований М.А.Репиной и соавт. (2002), эффективность назначения дидрогестерона при угрожающем выкидыше была достоверно выше, чем при лечении прогестероном. D.A.Viniker е1 а1. (1996) изучали безопасность применения дидрогестерона для матери и плода при длительном лечении в течении 20 нед беременности. В ходе этого исследования было установлено, что дидрогестерон не вызывал вирилизацию у матери и мускулинизацию плодов женского пола, а также не обладал феминизирующим действием на плод мужского пола.

К^аКоп (1981) изучал отдаленные последствия антенатального воздействия прогестерона на детей. Было показано, что при длительном применении этого препарата в течение 8 нед и более в ранние сроки беременности у детей отмечается некоторое повышение интеллектуального развития.

В ходе ретроспективного исследования была установлена связь между патологией полового развития, включая органические и функциональные нарушения, у юношей и девушек и приемом их матерями во время беременности стероидных препаратов и синтетических гестагенов. В числе отклонений, частота которых превышала таковую в нормальных популяциях, были зарегистрированы мужской и женский гермафродитизм, синдром поликистозных яичников, аномалии полового поведения по типу транссексуализма и гомосексуализма.

Н.В.Башмакова и соавт. (2004) проводили анализ состояния здоровья новорожденных, родившихся от матерей с угрозой прерывания беременности. Новорожденные от матерей, получавших дидрогестерон в комплексной терапии угрозы прерывания беременности, имели достоверно большую массу тела при рождении, чем новорожденные от матерей, беременность которых осложнялась угрозой прерывания, но не потребовала применения прогестерона. Процесс адаптации новорожденных от матерей, принимавших дидрогестерон, протекал удовлетворительно в 1,5 раза чаще, чем в группе сравнения. Частота рождения здоровых детей от матерей, принимавших прогестерон, была на треть выше, чем в группе сравнения. Напротив, перинатальное гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы с достоверно большей частотой наблюдалось у новорожденных от матерей, не принимавших дидрогестерон во время беременности - 28,9 против 19,1% у новорожденных от матерей, принимавших дидрогестерон.

По данным А.В.Мироновой (2008), при приеме прогести-нов в 1-м и 2-м триместрах беременности в 2 раза уменьшается частота развития фетоплацентарной недостаточности и гестоза.

По результатам исследований было установлено, что у детей, рожденных от матерей, принимавших во время беременности прогестины, на первом году жизни в 1,5 раза снижено развитие неврологических патологий. Однако у них наблюдалась более высокая частота инфекционно-воспалительных заболеваний и гипохромная анемия.

В ряде исследований было показано, что использование микронизированного натурального прогестерона во время беременности приводит к увеличению риска врожденного порока - гипоспадии (открытие отверстия уретры на вентральной стороне полового члена) в 2-3,7 раза. По данным S.L.Carmichael е! а1. (2005), прием прогестинов в качестве контрацепции не приводит к повышению риска гипоспадии.

Результаты исследования Н.Х.Латыповой (1982) показывают, что у девочек, рожденных от матерей, принимавших половые стероидные гормоны во время беременности, наиболее часто наблюдались нарушения репродуктивной системы (вторичная аменорея, гипоменструальный синдром, ювенильные кровотечения, диэнцефальный синдром с нарушением менструальной функции, пубертатная дисфункция коры надпочечников) по сравнению с девочками, рожденными от матерей, не использующих стероидные половые гормоны во время беременности. Наиболее часто нарушения репродуктивной системы встречались в группе девочек, подвергшихся воздействию прогестерона, и гораздо реже -в группе девушек, подвергшихся сочетанному воздействию прогестерона и эстрогенов.

Однако по данным И.В.Кузнецовой и соавт. (2008), половое и физическое развитие девочек, матери которых получали дидрогестерон во время беременности, проходит в пределах возрастных норм.

Хотя частоту врожденных пороков нельзя определить, основываясь на сообщениях о клинических случаях, незначительное количество описанных случаев врожденных дефектов, в сопоставлении с количеством матерей, получавших препарат на ранних сроках беременности, указывает на то, что тератогенный эффект прогестагенов маловероятен. Это подтверждают также результаты проспективных исследований и данные мета-анализов. Диапазон вариабельности дефектов и отсутствие закономерностей в возникновении врожденных пороков развития также свидетельствуют против эмбриотоксических взаимосвязей с про-гестагенами.

Оценка индивидуальных сообщений о клинических случаях применения дидрогестерона не позволила выявить каких-либо закономерностей в возникновении пороков развития. Типы наблюдавшихся нарушений были весьма разнообразными; наиболее распространенными являлись пороки развития костно-мышечной системы и множественные пороки развития; реже встречались маскулинизация, урогенитальные дефекты, дефекты нервной трубки и дефект органа зрения. По данным современной литературы, не получено доказательств в пользу наличия причинной взаимосвязи между применением дидрогестерона и возникновением каких-либо из описанных дефектов. Кроме того, среди описанных типов врожденных дефектов некоторые являются относительно распространенными, и какой-либо связи с внутриутробной экспозицией прогестагенов не обнаруживается. Например, приблизительно у трети новорожденных девочек имеются кисты яичников, в то время как наиболее распространенной солидной опухолью у новорожденных является нейробластома. Случай личностного расстройства, которое проявилось через четыре года после того, как мать впервые приняла дидрогестерон, был описан 30-ю годами позднее и мог быть вызван множеством причин на этапах постнатального развития. Следует отметить также, что многие клинические ситуации, при которых применялся дидрогестерон, сами по себе могли быть основой для аномалий развития плода.

Таким образом, клинический опыт применения дидрогестерона не выявил доказательств наличия причинной взаимосвязи между применением дидрогестерона матерью во время беременности и возникновением врожденных дефектов.

Дофаминомиметики применяются для подготовки к беременности у женщин с гиперпролактинемией. Женщины, забеременевшие после лечения дофаминомиметиками, относятся к группе риска по невынашиванию, дородовому излитию околоплодных вод, слабости родовой деятельности.

По данным Р.Кгирр (1987), прием синтетического производного алкалоида спорыньи эргокриптина не приводит к повышению риска спонтанных абортов, многоплодной беременности или врожденных пороков развития у потомства.

Результаты исследования Т.И.Романцовой (2005) показывают, что в дошкольном периоде у девочек, матери которых применяли синтетический производный алкалоид спорыньи эргокриптин, отмечено снижение содержания фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) по сравнению с контролем. В младшем школьном возрасте отмечается умеренное повышение тиреотропного гормона (в пределах референсных значений) как у девочек, так и у мальчиков, а также более высокие показатели лютеинизирующего гормона (ЛГ). Однако по данным Е.Ю.Рашидовой (2007), уровни гормонов (ЛГ, ФСГ, свободного тироксина, пролактина, тестостерона, ДГЭА-с, инсулина), а также глюкозы, индекса инсулинорезистентности НОМА не различаются статистически значимо у девочек, рожденных от индуцированной синтетическим производным алкалоидом спорыньи эргокриптином беременности, и у девочек в группе контроля.

Для девочек, рожденных от индуцированной синтетическим производным алкалоидом спорыньи эргокриптином беременности, характерно более раннее начало менархе, чем у девочек в группе контроля (12 лет - в основной группе, 13 лет - в контрольной). Размеры матки, объем яичников, частота встречаемости различной гинекологической патологии и заболеваний молочных желез не различались статистически значимо между группами. Физическое развитие и соматическая заболеваемость девушек от индуцированной синтетическим производным алкалоида спорыньи эргокриптином беременности не отличались статистически значимо от соответствующих показателей контрольной группы.

Таким образом, невынашивание беременности является одной из актуальных проблем в акушерстве и гинекологии, которая имеет не только социальное, но и медицинское значение. В комплексной терапии невынашивания беременности широко используются лекарственные средства, синтетические аналоги стероидных гормонов, а также глюкокортикоиды. Однако данных в литературе по влиянию медикаментозной терапии на физическое и половое развитие мало, а те, которые есть, разноречивы.

Поэтому, учитывая высокую частоту данной патологии, является актуальным изучение отдаленных результатов лечения невынашивания беременности, а именно влияние в последующем на физическое и половое развитие детей.

Литература

  1. Сидельникова ВМ, Сухих ГТ. Невынашивание беременности: руководство для практикующих врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агентство»; 2010.
  2. Серов ВН, Сидельникова ВМ, Жаров ЕВ. Привычное невынашивание беременности: современные представления о патогенезе, диагностике и лечении. Журнал РОАГ. В помощь практическому врачу. 2008;3:28-41.
  3. Hughes I. Prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia: do we have enough evidence? Treat Endocrinol. 2006;5(1):1-6.
  4. Dewailly D. Nonclassic 21-hydroxylase deficiency. Semin Reprod Med. 2002;20(3):243-8.
  5. Ritzen ME. Prenatal dexametasone treatment of fetuses at risk for congenital adrenal hyperplasia: benefits and concerns. Semin. Neonatol. 2001;6:357-62.
  6. Regan DO, Welberg LLAM, Holmes MC, Seckl JR. Glucocorticoid programming of pituitary-adrenal Function: mechanisms and physiological consequences. Semin Neonatol. 2001;6:319-29.
  7. Dodic M, Tersteeg M, Jefferies A, Wintour EM, Moritz K. Prolonged low-dose dexamethasone treatment, in early gestation, does not alter blood pressure or renal function in adult sheep. J Endocrinol. 2003;179(2):275.
  8. Matthews SG. Antenatal glucocorticoids and programming of the developing CNS. Pediatr. Res. 2000;47(3):291-300.
  9. Spinillo A, Viazzo F, Colleoni R, Chiara A, Maria Cerbo R, Fazzi E. Two-year infant neurodevelopmental outcome after single or multiple antenatal courses corticosteroids. Am J Obstet Gynecol. 2004;191(1):217-24.
  10. Witelaw A. Sistematic review of terapy after hypoxic-ishaemic brain injusy in the prenatal period. Semin. Neonatol. 2000;5(1):33-40.
  11. Matthews SG. Antenatal glucocorticoids and the developing brain: mechanisms and action. Semin Neonatol. 2001;6:309-17.
  12. O'Shea TM, Doyle LW. Perinatal glucocorticoid therapy and neurodevelopmental outcome: an epidemiologic perspective. Semin Neonatol. 2001;6:293-307.
  13. Миронова АВ. Отдаленные прогнозы лечения невынашивания беременности в первом триместре. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2008.
  14. Амельхина ИВ. Длительная угроза прерывания беременности. Ближайшие и отдаленные результаты развития детей. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2007.
  15. Seckl JR. Prenatal glucocorticoids and long-term programming. Eur J Endocrinol. 2004;151(3):49-62.
  16. Репина МА, Лебедева НЕ, Жданюк ЛП, Иванова АВ. Агонист прогестерона дидрогестерон (дюфастон) как препарат для лечения угрожающего аборта. Журнал акушерства и женских болезней. 2000; вып.1:36-8.
  17. Viniker DA. Mechanism action of Duphaston. Human Reprod. 1996;11(7):1435-77.
  18. Dalton K. The effect of progesterone and progestagens on the featus. Neurofarmacology. 1981;20(1213):1267-9.
  19. Резников АГ. Прогестагены, беременность и здоровье плода. Гинекология. 2003;6:260-2.
  20. Башмакова НВ, Мелкозерова ОА, Винокурова ЕА, Пепеляева НА. Состояние здоровья новорожденных, рожденных от матерей с угрозой прерывания беременности. Журнал проблемы репродукции. 2004;2:59-61.
  21. Радзинский ВЕ, Галина ТВ, Девятова ЕА, Старцева НМ, Златовратская ТВ, Заякина ЛБ и др. Зависимость перинатальных исходов от акушерской тактики при преждевременных родах и ЗРП. Вестник РУДН. 2007;5:11-21.
  22. Lynch A, McDuffie R, Murphy J, Faber K, Leff M, Orleans M. Assisted reproductive interventions and multiple birth. Obstet Gynecol. 2001;97:195-200.
  23. Oates-Whitehead RM, Haas DM, Carrier JAK. Progestogen for preventing miscarriage (Cochrane Review). Chichester, UK: Wiley & Sons Ltd; 2004.
  24. Carmichael SL, Shaw GM, Laurent C, Croughan MS, Olney RS, Lammer EJ. Maternal progestin intake and risk of hypospadias. Arch Pediatr Adolesc Med. 2005;159(10):957-62.
  25. Латыпова НХ. Физическое и половое развитие девочек, матери которых с целью сохранения беременности получали стероидные гормоны. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 1982.
  26. Кузнецова И.В., Кузнецов Д.И. Особенности физического и полового развития девочек, рожденных женщинами, принимавшими дидрогестерон. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2008;6:61-71.
  27. Кулаков ВИ, Орджаникидзе НВ, Тютюнник ВЛ. Плацентарная недостаточность и инфекция. М., 2004.
  28. Кулаков ВИ, Сидельникова ВМ, Агаджанова АА. Профилактика, диагностика и лечение невынашивания беременности. Информационное письмо № 2510/3796-03-32 МЗ РФ от 11 апреля 2003.
  29. Ледина АВ. Энтеровирусная инфекция и их роль в этиологии невынашивании беременности. Гинекология. 2000;2(4):118-21.
  30. Rossi AM, Vilska S, Heionen PK. Outcome of pregnancies in women with treated and untreated hyperprolactinemia. Eur J Obstetr Gynecol Reprod Biol.1995;63(3):143-6.
  31. Krupp P, Monka C. Bromocriptine in pregnancy: safety aspects. Klin Wochenschr. 1987;65(17):823-7.
  32. Романцова ТИ. Беременность и роды у женщин с гиперпролактинемией. Трудный пациент. 2005;3(9):17-21.
  33. Рашидова ЕЮ. Репродуктивное здоровье девушек, рожденных от индуцированной бромокриптином беременности. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2007.
Автор
И.В.Кузнецова
Автор 2
Н.А.Геппе
Summary
A complex therapy for miscarriage widely uses medications, synthetic analogues of steroid hormones and glucocorticoids. However, there is little evidence of the influence of drug therapy on the physical and sexual development of offspring, and the available evidence are contradictory. The main indication to long-term antenatal courses of glucocorticoid therapy is prevention of virilization of female fetuses. As was shown, the use of natural micronized progesteron during pregnancy leads to an increased risk for a congenital defect - hypospadias. Physical and sexual development of girls, whose mothers received didrogesterone during pregnancy goes on within age-related norms. A retrospective study established a relation between pathologies of sexual development, including organic and functional disorders, in boys and girls and their mothers' intake of steroid drugs and synthetic gestagens during pregnancy. Male and female hermafroditism, anomalies of sexual behaviour in the form of transsexualism and homosexualism were recorded. Considering controversial evidence, study of physical and sexual development of children born by mothers who received hormonal therapy during pregnancy is topical.
Аннотация
В комплексной терапии невынашивания беременности широко используются лекарственные средства, синтетические аналоги стероидных гормонов и глюкокортикоиды. Однако данных по влиянию медикаментозной терапии на физическое и половое развитие потомства мало, а те, которые есть, разноречивы. Основным показанием к длительным антенатальным курсам глюкокортикоидной терапии является предупреждение вирилизации плодов женского пола. Было показано, что применение натурального микронизированного прогестерона во время беременности приводит к увеличению риска врожденного порока - гипоспадии. Половое и физическое развитие девочек, матери которых получали дидрогестерон во время беременности, проходит в пределах возрастных норм. В ходе ретроспективного исследования была установлена связь между патологией полового развития, включая органические и функциональные нарушения, у юношей и девушек с приемом их матерями во время беременности стероидных препаратов и синтетических гестагенов. Были зарегистрированы мужской и женский гермафродитизм, аномалия полового поведения по типу транссексуализма и гомосексуализма. Учитывая разноречивые данные, изучение физического и полового развития детей, рожденных от матерей, принимавших во время беременности гормональную терапию, является актуальным.
Категория
Ключевые слова
глюкокортикостероиды, невынашивание беременности, пороки развития, потомство, половое развитие, прогестогены
Название на английском
Hormone therapy during pregnancy and its effect on offspring
Организация
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
Организация второго автора
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова
Статус автора
Доктор наук
Статус второго автора
Доктор наук