Феназепам в XXI веке: реальность и современность

Однако после десятилетий широкого и успеш­ного применения бензодиазепинов в мировой пси­хиатрии начали возникать и проблемы, связанные с применением этой группы препаратов. Так, бес­контрольное, зачастую неоправданное примене­ние этой группы лекарств привело к злоупотребле­нию ими и формированию зависимости у ряда больных.

Трагичность судьбы бензодиазепиновых транк­вилизаторов заключается в том, что помимо мощ­ного и быстрого фармакотерапевтического дей­ствия эти препараты обладают и некоторым ад- диктивным потенциалом. Способность производ­ных бензодиазепинов вызывать формирование лекарственной зависимости широко описана в ли­тературе [4-8]. Однако дать взвешенную оценку этого эффекта ещё предстоит.

В настоящее время проделана большая работа по определению длительности курсов терапии бензодиазепинами, так как основной проблемой, приводящей к формированию зависимости, явля­ется необоснованно длительный приём этой груп­пы транквилизаторов. Так, в широко известном исследовании M.B. Balter [9] показано, что в США к 1979 году более 15 % пациентов, принимавших бензодиазепины, получали их более 1 года, а к 1990 году это число увеличилось до четверти всех принимавших анксиолитики. При проведении фармакоэпидемического исследования амбула­торных больных выявлено, что среди пациентов, принимавших производные бензодиазепина, лишь 5,6 % принимали их менее полугода, а остальные получали их в течение более длительных сроков [10]. Приведённые данные убедительно показыва­ют, что проблема злоупотребления препаратами данной группы связана в первую очередь с не­оправданно длительными курсами лечения.

Начиная с 90 годов, в связи с описанными проб­лемами, большинство международных и отечест­венных рекомендаций предлагает резко ограни­чить длительность лечения бензодиазепиновыми транквилизаторами до 1 месяца или даже 1-2 не­дель для купирования острой симптоматики [7, 11, 34]. Был проведён ряд мероприятий, ограничиваю­щих частоту назначений, приведших к спорным ре­зультатам. Так, программа, проводившаяся в штате Нью-Йорк с 1988 по 1990 гг., ограничивающая вы­писку рецептов на транквилизаторы, привела к снижению их употребления на 57 %, однако парал­лельно увеличилось употребление других психоак­тивных веществ, в первую очередь барбитуратов и алкоголя [12]. При этом, несмотря на появление но­вых высокоэффективных психотропных препара­тов, в первую очередь, антидепрессантов последних поколений (селективные ингибиторы обратного за­хвата серотонина - СИОЗС, селективные ингибито­ры обратного захвата серотонина и норадреналина - СИОЗСН), спектр применения бензодиазепино­вых транквилизаторов остаётся широким и охваты­вает практически все нозологические формы. В об­ласти малой психиатрии бензодиазепины остаются незаменимыми.

По мнению А.Б. Смулевича с соавт., бензодиазе- пиновые транквилизаторы принципиально не от­личаются по спектру психотропной активности, а особенности их терапевтического действия зави­сят от мощности анксиолитического эффекта. Фе­назепам, по данным Ю.И. Вихляева, Т.А. Ворони­ной [10], в этом отношении является одним из наи­более высокопотентных (от термина «потенция» - возможность) транквилизаторов. В свете проблем, связанных со злоупотреблением бензодиазепино­выми транквилизаторами, современные руковод­ства рекомендуют использование препаратов этой группы с длительным периодом полувыведения, к которым относится феназепам [15]. Кроме того, важным фактором для возможности гибкого при­менения препарата является существование его инъекционной формы.

Мишенью действия феназепама являются ГАМК- ергические рецепторы. В связи с тем, что ГАМК-ер- гические синапсы распространены практически во всех отделах головного мозга (кора, мозжечок, лим­бическая система, базальные ганглии и др.), препа­рат воздействует на большую часть функций голов­ного мозга.

Как все производные 1,4-бензодиазепина, фена­зепам обладает следующими эффектами: анксио­литическим, антиобсессивным, седативным, сно­творным, вегетотропным, противосудорожным, миорелаксирующим. При приёме внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ, время достижения максимальной концентрации феназепама в крови от 1 до 2 часов, период полувыведения из организ­ма от 6 до 10 часов, экскреция препарата в основ­ном осуществляется через почки.

Главной клинической мишенью феназепама яв­ляется тревожный синдром любого происхожде­ния (неврозы, депрессия, генерализованное тревож­ное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, социаль­ная фобия, обсессивно-компульсивное расстрой­ство, психозы). По анксиолитическому действию феназепам является одним из наиболее мощных транквилизаторов, сопоставимым по активности с лоразепамом, выгодно отличаясь от него длитель­ностью эффекта, более чем в 2 раза превосходит диазепам, в 5 раз - клоназепам и нитразепам [16]. В 1982 году был сделан обзор 15 клинических ис­следований, включивших более полутора тысяч па­циентов [17].

В большинстве случаев (60 %) феназе- пам применялся в виде монотерапии, в 40 % комби­нировался с препаратами других групп (нейролеп­тики, антидепрессанты, нормотимики). Суточные дозы составляли в среднем 3-5 мг/сут. В результате проведённого лечения значительное улучшение было зарегистрировано у 63,3 % пациентов, у 28,8 % - эффект был незначительным и лишь у 7,9 % - эффект отсутствовал. Наиболее эффектив­ным феназепам оказался при лечении психических нарушений невротического уровня, в структуре ко­торых преобладала тревога. Уже в первые дни пос­ле назначения феназепама наблюдалось значитель­ное уменьшение тревожного напряжения, раздра­жительности, нарушений сна, соматовегетативных расстройств. Было также отмечено, что достигну­тый после одного месяца терапии эффект оказался стойким.

Кроме того, было установлено, что при­менение препарата при аффективных расстрой­ствах оказалось эффективным в случае преоблада­ния в структуре депрессивного синдрома тревоги и, наоборот, наименее действенным - при преоблада­нии в клинической картине проявлений витальной депрессии и адинамических расстройств. На осно­вании обобщённых данных было выяснено, что ис­пользование препарата в качестве монотерапии психотических расстройств являлось малоэффек­тивным. Таким образом, эффективность препарата снижалась, если уровень расстройств смещался от невротического уровня к психотическому.

Исследование вегетотропного действия феназе­пама у пациентов невротического уровня в суточ­ной дозе 3 мг в сравнении с диазепамом в дозе 40 мг/сут показало, что действие феназепама про­являлось на 4-5-й день, совпадая с анксиолитиче­ским действием. Выраженный вегетотропный эф­фект наступал на 10-12-й день. Применение фена­зепама оказалось более действенным при симпато- адреналовой структуре вегетативного криза, чем при вагоинсулярной. По терапевтическому дей­ствию на вегетативную симптоматику феназепам оказался более эффективен, чем диазепам [18].

Изучение действия феназепама при агрипниче- ских расстройствах показало отчётливое положи­тельное влияние на все виды расстройств сна (на­рушения засыпания, ночные пробуждения, ранняя бессонница), превосходящее по степени выражен­ности и быстроте наступления все другие транкви­лизаторы, включая диазепам. Действие препарата, как правило, не сопровождалось утренней сонли­востью и вялостью [19]. Эффективен феназепам и при нарушениях сна алкогольного происхождения [20]. Необходимо подчеркнуть, что назначение фе­назепама в качестве снотворного препарата долж­но учитывать рекомендованные в настоящее время ВОЗ и отечественными руководствами сроки, т. е. длительностью не более 1 месяца [7, 11, 34].

В обзоре, обобщающем применение бензодиазе- пиновых транквилизаторов при эпилепсии, отме­чается, что феназепам успешно применяется в комбинированной терапии с антиконвульсантами для лечения различных видов припадков [20, 21]. Введение в схему феназепама при терапии резис­тентных полиморфных припадков приводило к полному прекращению или уменьшению их час­тоты вдвое у 60 % больных [22, 23].

Важную роль бензодиазепиновые транквилиза­торы играют в терапии соматических и психосо­матических заболеваний. Так, в обзорной работе В.А. Райского отмечена высокая эффективность бензодиазепинов при тревожных, тревожно-фоби­ческих и сопровождающих их вегетативных рас­стройствах при сердечно-сосудистых, желудочно­кишечных, лёгочных и других заболеваниях. При этом, в зависимости от поставленной задачи, препа­рат оказывал как основное анксиолитическое, так и гипно-седативное, противосудорожное и миоре- лаксирующее действие. Отмечено, что феназепам в дозах 1,5-2 мг/сут превосходил по всем видам дей­ствия диазепам и нитразепам и показывал равные результаты с лоразепамом. Также было отмечено его умеренное анальгезирующее действие [24].

Широкое применение получил феназепам в кардиологии. Основным показанием для лечения феназепамом являются нейрогуморальные нару­шения деятельности сердечно-сосудистой систе­мы в виде вегетативных пароксизмов симпатико- адреналового типа с кардиалгией, гипергидрозом, тахикардией, сопровождающихся страхом смерти и психомоторным возбуждением. Применение феназепама в дозе 1-3 мг/сут купирует вегетатив­ные пароксизмы, нарушения сна, кардиалгии [25]. Есть данные, что феназепам в дозе 1,5 мг/сут ока­зывает антиаритмическое действие на различные нарушения сердечного ритма - предсердную, же­лудочковую, наджелудочковую экстрасистолию, пароксизмы мерцания предсердий. Наиболее эф­фективен феназепам (69 %) у пациентов с ассоци­ацией нарушений сердечного ритма с невротиче­скими расстройствами [26].

Феназепам с успехом используется в комплекс­ной терапии при ишемической болезни сердца (ИБС). Так, уже в первые дни приёма препарата нор­мализуется ночной сон, уменьшаются тревога и страх за свою жизнь и здоровье, раздражитель­ность, фиксация на различных проявлениях боле­зни. Значительное положительное действие феназе­пам оказывает на вегетативно-сосудистые дисфунк­ции - головную боль, потливость, дыхательную аритмию. Было установлено, что феназепам при неврозоподобных расстройствах у больных с ИБС более эффективен (70 %) по сравнению с диазепа­мом (62 %) и хлордиазепоксидом (49 %) [27]. Бензо- диазепины широко применяются в анестезиологии и реаниматологии. Их используют для предопера­ционной седации, в качестве вводного препарата для общей анестезии и потенцирования её эффекта.

Феназепам применяется для седации тяжело­больных, находящихся на искусственной вентиля­ции лёгких. Препарат обладает способностью бло­кировать механизмы психогенной провокации приступов бронхиальной астмы, которая наблюда­ется у 19-51 % больных [28].

Феназепам используется в гинекологической практике при лечении синдрома предменструаль­ного напряжения. Показано, что он более эффек­тивен, чем традиционно используемая гормональ­ная терапия [29].

Наличие у феназепама миорелаксирующего действия допускает его применение при невроло­гических расстройствах: экстрапирамидные нару­шения, повышение мышечного тонуса (поздние дискинезии, эссенциальный тремор, синдром бес­покойных ног) [30]. Имеется успешный опыт при­менения препарата при головных болях (головная боль напряжения, мигрень, посттравматическая энцефалопатия) [31]. Наличие у бензодиазепинов седативного и вегетостабилизирующего действия, способности редуцировать спастические явления, снижать содержание в желудочном соке пепсинов и соляной кислоты обосновывает их применение в гастроэнтерологической практике при лечении язвенной болезни желудка, дискинезии желудоч­но-кишечного тракта, неспецифического язвенно­го колита и др. [32]. В суточной дозе 2-3 мг фена- зепам оказался эффективен при кардио- и ангио­неврозах, синдроме гипервентиляции, «раздра­женного желудка», «раздраженной толстой киш­ки», «раздраженного мочевого пузыря» [33].

Таким образом, приведенные данные свиде­тельствуют о широком использовании феназепама в общесоматической практике. Широта и много­образие клинического профиля феназепама дела­ет возможным его применение во многих облас­тях медицины.

В тоже время необходимо учитывать важней­шие вопросы переносимости, нежелательных яв­лений, а также режим дозирования и критерии длительности курсов терапии бензодиазепинами. Производные 1,4-бензодиазепина являются одной из наиболее безопасных групп препаратов в меди­цине, что обусловлено «широким коридором» между терапевтическими и токсическими дозами. Данных о летальных исходах как следствии лече­ния феназепамом и другими транквилизаторами в терапевтических дозах не выявлено [34], крайне редки летальные исходы при передозировке бензо­диазепинами [35]. Препараты не оказывает значи­мого влияния на сердечно-сосудистую, печёноч­ную, эндокринную и мочевыделительную системы [36]. Однако при назначении феназепама стоит учитывать возможность его взаимодействия с не­которыми препаратами, применяемыми как в пси­хиатрической, так и соматической практике. Нуж­но упомянуть о способности бензодиазепиновых транквилизаторов в сочетании с барбитуратами и опиатами угнетать дыхательный центр. Стоит учитывать это возможное осложнение и при на­значении феназепама у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями лёгких [3, 37].

Значительно более серьёзным аспектом неадек­ватного использования бензодиазепиновых анкси- олитиков является синдром отмены. Наиболее часто этот феномен возникает при резкой отмене препарата или отмене после неоправданно дли­тельного (более 1 месяца) курса терапии. Наиболее типичными симптомами отмены являются трево­га, раздражительность, нарушения сна, головные боли, мышечные подергивания, тремор, повышен­ное потоотделение, головокружение [38]. В подав­ляющем большинстве случаев для купирования яв­лений синдрома отмены достаточно использовать отменённый препарат. Так, при опросе врачей об­щей практики и психиатров г. Москвы, из случаев, оценённых как синдром отмены, в 83 % отмеча­лась лёгкая форма расстройства, не потребовавшая медикаментозного лечения [39]. В литературе по этому вопросу существуют полярные мнения. Чис­ло пациентов с синдромом отмены колеблется от 0,1 до 100 % [40, 41]. Зачастую крайне сложно от­личить явления этого феномена от проявлений ос­новного заболевания, протекающего преимущест­венно с тревожной симптоматикой [38].

Таким образом, феназепам эффективен при различных состояниях и имеет сферу применения практически в любой области медицины, являясь высокоэффективным, быстродействующим и без­опасным средством для решения огромного коли­чества тактических задач, с которыми клиницис­ты часто сталкиваются в своей практике. В то же время не рекомендуется назначение феназепама (как и всех производных бензодиазепина) в качест­ве длительной терапии. Курс лечения препаратом не должен превышать 1 месяц [11, 34]. Очевидно, что совокупность широкого терапевтического профиля препарата, мощность и безопасность его действия по-прежнему определяют высокую вос­требованность феназепама при лечении больных тревожными (невротическими) и психосоматиче­скими расстройствами.

Литература

  1. Аведисова А.С. К вопросу о зависимости к бензодиазепинам // Пси­хиатрия и психофармакотерапия. 1999; 1: 12-15.
  2. Аведисова А.С., Ястребов Д.В., Костачева Е.А. и др. Фармакоэпиде­миологический анализ амбулаторного назначения транквилизаторов груп­пы бензодиазепина в психиатрических учреждениях // Российский психи­атрический журнал. 2005; 4: 10-12.
  3. Авруцкий ГЯ., Вовин РЯ., Личко А.Е., Смулевич А.Б. Биологическая терапия психических заболеваний. Л.: Медицина, 1975; 311.
  4. Авруцкий ГЯ., Александровский Ю.А., Березова Н.Ю. и др. Примене­ние нового транквилизатора Феназепам в психиатрической практике // Журн невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1979; 3: 344-350.
  5. Авруцкий ГЯ., Недува А.А, Лечение психических больных. Руковод­ство для врачей. М.: 1988; 528.
  6. Александровский Ю.А. Клиническая фармакология транквилизато­ров. М.: Медицина, 1973.
  7. Александровский Ю.А., Бенькович Б.И. и др. Место психофармакоте­рапии в лечении вегетативных дисфункций у больных с пограничными фор­мами нервно-психических расстройств. Пароксизмальные вегетативные нарушения. М.: 1979.
  8. Андронати С.А., Авруцкий ГЯ., Богатский А.В. и др. Феназепам. Киев. 1982; 288.
  9. Болдырев А.И. Эпилепсия у взрослых. М.: Медицина. 1984; 288.
  10. Вихляев Ю.И., Воронина ТА. Фармакология Феназепама// Экспресс - информация: новые лекарственные препараты. М.: ВНИИМИ, 1978; 3: 265-279.
  11. Воронина ТА. Положение Феназепама среди препаратов бензодиа- зепинового ряда. Новые психотропные средства. Материалы симпозиума. Львов, 1978; 100.
  12. Дробижев М.Ю. Психофармакотерапия в общесоматической сети (соматотропные эффекты, совместимость с соматотропными препарата­ми) //Психиатрия и психофармакотерапия. 2000; 2: 2.
  13. Иванов С.В., Ильина Н.А., Бурлаков А.В. Спектр терапевтической эф­фективности и безопасность применения лорафена при тревожных расстрой­ствах // Журнал невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 2003; 8: 4-22.
  14. Карлов В.А., Лапин А.А. Неотложная помощь при судорожных состо­яниях. М.: Медицина. 1982; 143.
  15. Каплан ГИ., Сэдок Б.Д. Клиническая психиатрия. 1994; 2: 412.
  16. Косой М.Ю. Взаимодействие Феназепама с противосудорожными препаратами. Автореферат дисс. канд. мед. наук. М.: 1981; 21.
  17. Костовски В. Бензодиазепины: механизмы действия и применение. 1988. С.28-37
  18. Межевитинова А.Е. Предменструальный синдром (в помощь прак­тикующему врачу) // Гинекология. 2002; 4: 23.
  19. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М.: 1996; 288.
  20. Мосолов С.Н. Психофармакологические и противоэпилептические препараты, разрешенные к применению в России, Изд. 2-е, переработан­ное, М.: 2004; 301.
  21. Пацерняк С.А. Стресс. Вегетозы. Психосоматика. СПб. АБК. 2002; 384.
  22. Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болез­ней. М.: Медицина. 1988; 256.
  23. Руденко Г.М., Шатрова Н.Г, Лепахин В.К. Особенности психотроп­ной активности и эффективность при лечении различных состояний ориги­нального отечественного транквилизатора Феназепама. Экспресс-инфор­мация: Новые лекарственные препараты. М.: ВНИИМИ. 1978; 3: 7-29.
  24. Руденко Г.М., Шатрова Н.Г, Лепахин В.К. Психотропная активность и эффективность Феназепама при лечении различных состояний. Феназе­пам. Киев. 1982; 228-245.
  25. Середенин С.Б., Воронина ТА., Незнамов ГГ, и др. Феназепам: 25 лет в медицинской практике. Наука. 2007; 222.
  26. Смулевич А.Б., Мазаева Н.А., Голованова Л.А. и др. Дифференциро­ванная фармакотерапия невротических состояний (сравнительная эффек­тивность производных бензодиазепина)//Журн. невропатологии и психи­атрии им. Корсакова. 1976; 2: 255-262.
  27. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине. М.: 2005; 56.
  28. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине. М.: Медиа Сфера. 2005; 88.
  29. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине. М.: Медиа Сфера. 2005; 68.
  30. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине. М.: 2005; 51.
  31. Ashton H. Benzodiazepine withdrawal: an unfinished story // Brit Med J 1984; 288: 1135-1140.
  32. Balter M.B., Uhlenhuth E.H. The beneficial and adverse effects of hyp­notics // J Clin Psychiatry.
  33. British national formulary № 31, 1996.
  34. Holmgren P, Jones A.W. J. Forensic Sci. 2003; 48: 6: 1416-1421.
  35. Karobath M. Molecular basis of benzodiazepine action // Trends Neu- rosci. 1979; 2: 166.
  36. Reidenberger M.M. Effect of requirement for triplicate prescription for ben­zodiazepines in New York state // Clin Pharmac and Terap. 1991; 50: 129-131.
  37. Roy-Byrne P.P., Hommer D. Benzodiazepine withdrawal: overview and implications for the treatment of anxiety // Am J Med. 1988; 84: 1041-1052.
  38. Schmauss C, Krieg J.C. Enlargement of cerebrospinal fluid spaces in long-term benzodiazepine users // Psychol Med. 1987; 17: 869-873.
  39. Laughren T.P., Baltey Y, Greenblat D.J. Chronic diazepam treatment in psychiatric outpatients // Acta Psychiat Scand. 1982; 65: 171-179.
  40. Wapler F Cardiac and thoracic vascular surgery // Clin Anaesthiol. 2003; 17; 2: 219-233.
  41. WHO. Programme on substance abuse. Rational use benzodiazepines. 1996.
Автор
А.В. Городничев
Summary
With the advent of benzodiazepine tranquilizers in the 60s, the psychopharmacological revolution ended. A group of tranquilizers was added to antipsychotics and antidepressants that arose earlier, which allowed mental health professionals to form a wide arsenal of drugs for treating mental disorders. In our country, the most famous and studied benzodiazepine tranquilizer is the domestic drug phenazepam. The study of the properties of phenazepam began in a number of leading clinics in the country, including the Moscow Research Institute of Psychiatry, since 1976. Already the first studies [1-3] conducted in our clinic with the involvement of a significant number of patients (143 patients) convincingly showed that the drug has fast (3-5 days) and a pronounced ability to reduce anxiety, fear, various sleep disorders, autonomic disorders, senesto-hypochondria and obsessive-compulsive syndromes. Thus, the discovery of benzodiazepine tranquilizers has significantly expanded the possibilities for treatment, especially in the field of minor psychiatry (neurosis, obsessive-compulsive disorder, post-stress disorder, etc.).
Аннотация
С появлением в 60 годах бензодиазепиновых транквилизаторов завершилась психофармаколо­гическая революция. К возникшим несколько раньше нейролептикам и антидепрессантам доба­вилась группа транквилизаторов, что позволило специалистам в области психического здоровья сформировать широкий арсенал лекарственных средств для лечения психических расстройств. В нашей стране наиболее известным и изученным бензодиазепиновым транквилизатором является отечественный препарат феназепам. Изучение свойств феназепама началось в ряде ведущих кли­ник страны, в том числе и Московском НИИ пси­хиатрии, с 1976 года. Уже первые исследования [1-3], проведенные в нашей клинике с вовлечением значительного количества больных (143 пациента) убедительно показали, что препарат обладает быстрой (3-5 дней) и выраженной способностью редуцировать тревогу, страх, различные наруше­ния сна, вегетативные расстройства, сенесто-ипо- хондрический и обсессивно-компульсивный синд­ромы. Таким образом, открытие бензодиазепино­вых транквилизаторов позволило существенно рас­ширить возможности по лечению, особенно в области малой психиатрии (неврозы, обсессивно- компульсивное расстройство, постстрессовые рас­стройства и др.).
Категория
Ключевые слова
Феназепам, транквилизатор, бензодиазепиновых
Название на английском
Phenazepam in the 21st Century: Reality and Contemporaneity
Организация
Московский НИИ психиатрии Росздрава
Статус автора
Другое
Статья в PDF