Циклоферон для лечения и профилактики заболеваний детского возраста

Нормальное функционирование иммунной систе­мы строится на балансе Th1 и Th2 -иммунного от­вета, основанном на равноценной продукции их регуляторных цитокинов, а хроническая несбалансиро­ ванность их активации приводит к развитию иммунной патологии. От баланса двух форм иммунного ответа клеточного и гуморального решающим образом зави­сит эффективность элиминации возбудителя [12, 14, 15].

Индукторы интерферона представляют собой се­мейство высокои низкомолекулярных природных и синтетических соединений, стимулируют пролифера­цию, дифференцировку клеток костного мозга, ис­пользуя механизмы естественного (врожденного) и адаптивного иммунитета. Индукторы интерферона, можно рассматривать, как самостоятельный класс ге­терогенных природных и синтетических соединений, которые способны «включать» систему интерферона, вызывая в клетках организма синтез собственных (эн­догенных) интерферонов, обладая универсально ши­роким диапазоном фармакологической активности, с выраженным иммуномодулирующим эффектом, они успешно используются для терапии широкого круга вирусных и бактериальных заболеваний. [10].

Ведущую роль в защите против вирусов играют интерфероны 1-го и 2-го типа (ИФН-альфа/бета и ИФН гамма). Неодинаковая способность индуциро­вать интерферон связана с особенностями иммунопа­тогенеза. Иммунный ответ при вирусных инфекциях у детей реализуется в четырех вариантах, различаю­щихся выраженностью и динамикой неспецифичес­кой иммуномодуляции и уровнем продукции цитоки­нов и специфического антителообразования [16].

Одним из наиболее эффективных и перспектив­ных низкомолекулярных индукторов интерферона является циклоферон (меглумина акридонацетат, метилглукамина акридонацетат), обладающий низкой токсичностью, отсутствием метаболического расщеп­ления в печени, аллергенного, мутагенного и эмбриотоксичекого действия на организм и кумулированием в организме, которые позволили ему быстро завое­вать достойное место в ряду наиболее значимых ле­карственных препаратов [ 31,33,38].

Способностью индуцировать интерферон (IFN) под действием циклоферона обладают исключитель­но иммунокомпетентные клетки организма: моноци­ты, макрофаги, лимфоциты, и купферовские клетки печени. Циклоферон индуцирует IFN в селезенке, лег­ких и скелетных мышцах. Препарат преодолевает ге­матоэнцефалический барьер, о чем свидетельствует обнаружение IFN в мозге, а умеренные титры IFN об­наруживаются и в кишечнике. Циклоферон начинает индуцировать IFN через 4-8 часов, пик достигается на 8 часах, постепенно снижаясь к 24 часам (от момента введения препарата) и полностью исчезает после 48 ч.

Противовирусное действие препарата связано с выработкой эндогенного интерферона и прямым воз­действием на репликацию вируса. Прямое действие препарата нарушает репликацию вируса, блокирует инкорпорацию вирусных ДНК или РНК в капсиды, увеличивая количество дефектных вирусных частиц, снижает вирус-индуцированный синтез белков в клетках [10, 13, 14]. Препарат воздействует на иммун­ный статус организма, нормализуя выработку интер­ферона как при иммунодефицитных, так и при ауто­иммунных состояниях. Именно поэтому препарат включен в стандарт лечения состояний, сопровожда­ющихся развитием вторичного иммунодефицита. Его иммунорегуляторные свойства опосредуются через активацию у-интерферона. При повышении его выра­ботки циклоферон способствует восстановлению Тклеточного звена иммунитета: нормализует уровни субпопуляций CD3+, CD4+, а также количество CD16+ (естественных киллеров), CD8+, CD72+ (Т-лимфоцитов).

Курсовое применение циклоферона достаточно эффективно у больных при хронических и рецидиви­рующих вирусных и бактериальных инфекциях, а так­же у больных с вторичным иммунодефицитным состо­янием, ассоциированным с вирусами герпеса, цитомегаловируса, вирусами гепатита. Циклоферон корригиру­ет синтез иммуноглобулинов, приводит к повышению биосинтеза высокоавидных, т. е. функционально пол­ноценных антител, способствующих более эффектив­ной терапии. Препарат является индуктором цитоки­нов, активирует клеточный и гуморальный иммун­ный ответ (Th1/Th2). Усиливает функциональную ак­тивность нейтрофильных гранулоцитов, активирует фагоцитоз, повышает генерацию активных форм кисло­рода фагоцитирующими клетками. Противовоспали­тельное действие циклоферона обусловлено дозоза­висимым ингибирующим влиянием на синтез провос­палительных цитокинов (IL-1-P, IL-8 и TNF-a), а так­же индуцированием мононуклеарами продукции противовоспалительного цитокина (IL-10 и/или TGFР). Кроме этого, циклоферон восстанавливает клеточ­ную чувствительность к иммунокорректорам. (интерферонам, к индукторам интерферона и иммуномодуля­торам).

Одним из важных направлений формирования полноценного иммунного ответа является регуляция синтеза IFN-y. Продукция IFN-y Th1 и ЕК осущест­вляется благодаря стимуляции так называемыми IFNу-индуцирующими цитокинами, такими как IL-12, IL2 и ФНО-a. Кроме того, IL-18, являясь потенциаль­ным индуктором синтеза IFN-y, выступает в роли синергиста IL-12 и оба этих цитокина лидируют в быст­рой активации моноцит/макрофагальной системы посредством стимуляции выработки IFN-y, который активно стимулируется при действии циклоферона [12, 14].

Особенности иммунопатогенеза у детей. Неодина­ковая способность индуцировать интерферон связана с особенностями иммунопатогенеза. Иммунный ответ при вирусных инфекциях у детей реализуется в четы­рех вариантах [12], различающихся выраженностью и динамикой неспецифической иммуномодуляции и уровнем продукции цитокинов (ИФН-альфа/бета и гамма), специфического антителообразования. В исследованиях,проведенных в НИИДИ [ 2 ] показаны отличия по уровню концентраций альфа и гаммаинтерферона в крови детей (в возрасте от 7 месяцев до 3-х лет), переносящих ОРВИ на фоне герпесвирус­ного инфицирования, от больных с респираторной инфекцией без герпесвирусного инфицирования. Москалевой Е.В. (2007) исследован уровень гамма-ин­терферона (ИФН-гамма) у детей старше 2-х лет при ВИЧ-инфекции с перинатальным инфицированием. Показано увеличение продукции ИФН-гамма и сни­жение уровня ИЛ-4 под влиянием терапии (циклоферон+гриппозная инактивированная вакцина), указы­вая на активацию Th1 ответа, являясь благоприят­ным фактором течения ВИЧ-инфекции [ 23 ].

В исследованиях, проведенных Коровиной Н.А.1 изучалась экспрессия рецепторов к интерферону на иммунокомпетентных клетках. При нормальной экс­прессии не изменяется чувствительность к препара­там интерферона, в то время как повышенная экс­прессия сопровождается снижением чувствительнос­ти Таким образом, далеко не у всех детей препараты интерферона могут быть эффективны. В исследовани­ях Минаевой Н.В. (2006) проведена оценка уровня ци­токинов (ИЛ-1, ИФН-гамма, ИЛ-4) у 392 детей с ал­лергической патологией дошкольного возраста. По­казано повышение их концентрации выше нормы, что отражает сочетание аллергического и инфекцион­ного воспаления [21]. Таким образом, отмечена ин­дукция интерферонов у детей в возрасте до 4-х лет, под воздействием как антигенного раздражителя (ви­рус), так и под воздействием лекарственных средств, включая и индукторы интерферона, в. т. ч., и циклоферон. В связи с чем, представляется закономерным изучение индукторов интерферона 1 типа, целесооб­разность использования которых определяется их способностью к одновременной индукции и интерфе­рона 2 типа (гамма-ИФН).

При действии различных вирусных агентов и циклоферона индуцируется целый каскад сигналов, кото­рые задействуют «цитокиновую сеть» организма. Из­вестно, что характер иммунного ответа зависит от до­минирующего участия клонов CD4+ Th1и 2-ого ти­па, которые различаются по продукции цитокинов при развитии иммунного ответа. Активация Th1, про­дуцирующих ИФН-у, ИЛ-2 и ФНО-а ведет к стимуля­ции функции Т-лимфоцитов и макрофагов и разви­тию иммунного ответа по клеточному типу, который играет решающую роль в противовирусной защите.

Одним из важных направлений формирования пол­ноценного иммунного ответа является регуляция синтеза ИФН-у. Продукция ИФН-у Th1 осуществля­ется благодаря стимуляции ИФН-у-индуцирующих цитокинов (ИЛ-12, ИЛ-2 и ФНО-а). ИЛ-18, являясь потенциальным индуктором синтеза ИФН-у, высту­пает в роли синергиста ИЛ-12, лидируя в быстрой ак­тивации моноцит/макрофагальной системы посредс­твом стимуляции ИФН-у, который стимулируется при действии циклоферона [ 10,16].

Аномальные (дефектные) вирусы обнаружены практически у всех инфекционных и онкогенных ви­русов животных и человека; образуются в процессе внутриклеточного цикла развития вирусов и / или под действием различных экзогенных воздействий (химических, физических и биологических). В ряде случаев размножение вирусов подавляется дефектны­ми частицами, которые известны как дефект-интерферирующие частицы (ДИ-частицы), препятствую­щие нормальной репродукции вируса, подавляя его цитоцидное действие. Накопление ДИ-частиц в ин­фицированном организме, под воздействием циклоферона, приводит к самоограничению инфекции, но при этом, дефектные частицы сохраняют цитокини интерферон (ИФН) -индуцирующие свойства, стиму­лируя неспецифический иммунитет [14,33.

1 Коровина Н. А. 7-8 октября 2003 года г. Киев Конгресс педи­атров «Актуальные проблемы развития педиатрии на современном этапе».

Синдром «часто болеющий ребенок». К группе часто болеющих детей как справедливо считает J. Bartlett (2001) следует относить «пациентов с реккурентным (повторным) ОРЗ, болеющих респиратор­ными инфекциями 8 и более раз в год. И.В. Сарвилина [ цит. по 31 ] наблюдала снижение (в 4.1 раза) частоты ОРВИ и уменьшение (в 1.7 раза) длительности обост­рения, и уменьшение (в 4.6 раза) частоты развития ал­лергии. В работах [26, 32,35 ] показана эпидемиологи­ческая эффективность циклоферона [ (индекс эффек­тивности 2.9 при колебаниях от 2.4 до 3.4, при показа­теле защиты от 58.5 до 67.1%) ], снижение (в 2.9 раза) заболеваемости ОРВИ. У больных ОРВИ, осложнен­ной лакунарной ангиной нормализация температуры (впервые 48 часов) отмечена у 88% больных, против 24% пациентов, получавших антибиотики. О.Г. Шульдякова, М.Г. Романцов (2007) отметили снижение (в 2,4-4,4 раза) заболеваемости ОРВИ (при использова­нии циклоферона), как у детей, так и у подростков.

Наблюдалась смена структуры ОРВИ среди заболев­ших, увеличивались легкие, уменьшались тяжелые и осложненные (в 4,3 и более раза) формы заболеваний, подтвердив клиническую эффективность экономи­ческим критерием «затраты-эффективность» [39]. В.В. Ботвиньева наблюдала уменьшение (в 1.4 раза) числа обострений бронхиальной астмы и частоты ОР­ВИ (в 2 раза) у детей, больных бронхиальной астмой [ 29]. И. И. Балаболкиным [3] показано, что содержание IFN-y коррелирует со степенью тяжести аллергичес­кой патологии, отмечено повышение чувствительнос­ти клеток к кортикостероидам в его присутствии. Вместе с IL-4, IFN-a и IFN-y участвуют в регуляции синтеза IgE: если IL-4 активирует его продукцию, то IFN-a и IFN-y ингибируют синтез IgE, при этом, эф­фект от курсовой терапии циклофероном в терапии бронхиальной астмы составил 71% и продолжался в течение полугода после окончания терапии, повышая (в 2 раза) способность лейкоцитов к синтезу IFN-a и IFN-y.

В исследовании М. В. Гаращенко [ 6 ]общее число заболевших, среди детей, получавших циклоферон составило 6%, у всех наблюдалось легкое течение ОРЗ, число пропущенных дней по болезни в пересчете на 1 ребенка составило 4.8 дня. Среди детей, не полу­чавших средств неспецифической профилактики уро­вень заболеваемости составил 58%, а уровень заболе­ваемости детей, получавших гриппол составил 19%. Применяя циклоферон для профилактики ОРВИ и гриппа Е.И. Кондратьева [ 17 ] отмечает снижение интоксикации, выраженности и продолжительности ка­таральных явлений со стороны верхних дыхательных путей. Ею отмечен цитопротективный эффект на сли­зистую оболочку полости носа, снижалась степень де­струкции плоского и цилиндрического эпителия, на­блюдалось повышение содержание лизоцима, увели­чивался уровень sIgA в слюне, а защитное действие препарата сохраняется в течение 6 месяцев.

Нами (совместно с В.В. Зарубаевым, Т.В. Сологуб, С.В. Голофеевским) проведено лечение больных ОР­ВИ и гриппом (в сезон подъема заболеваемости 2009/10гг) циклофероном, показатель заболеваемости гриппом и ОРВИ колебался от 43.4 до 76.7 на 10 тысяч населения, превышая в 2 раза среднемноголетний уровень. Циркулировал вирус гриппа А (H1N1) /09 и H3N2, документированный по обращаемости, соот­ветственно, у 14% и 4% обследованных больных на фоне циркуляции вируса парагриппа (11%), аденои РС-вируса (4%), указывая на наличие смешанной цир­куляции респираторных вирусов.

Основанием для выбора циклоферона явилось и проведенное нами в НИИ гриппа СЗО РАМН в августе-сентябре 2009г. изучение его противовирусной активности в отноше­нии вирусов гриппа А различного происхождения в эксперименте in vivo на животных [21]. Так, индекс защиты, с использованием циклоферона, колебался от 35 до 41%, а среди животных, получавших тамифлю 36.1%. У наблюдаемых больных ОРВИ и гриппом отмечался синдром интоксикации, выраженный впервые 2 дня заболевания, усиление катарального синдрома установлено на 3 сутки наблюдения. Дли­тельность синдромов сохранялась не более 5 дней. Второй пик лихорадки отмечен у 38.1% больных на 3 день заболевания.

По клиническим проявлениям поражения дыхательных путей, в сезон эпидемичес­кого подъема респираторной заболеваемости 2009/10года, носили характер смешанной (вирусно­вирусный) мискст-инфекции, чем и объясняется вто­рой пик температурной реакции. Ее нормализация ус­тановлена, у подавляющего числа больных, на 4 и 5 день наблюдения. Циклоферон, при своевременно начатом лечении, обеспечивает минимизацию синд­рома интоксикации, катарального синдрома. Норма­лизация температурной реакции наступает к 4 приему препарата, без использования антибактериальных средств.

Исследованиями Шишкиной Т.А., Куприной Н.П., Кокоревой С.П., Семенченко Л.В. показан сани­рующий эффект, в отношении условно-патогенной микрофлоры кишечника. Отмечена нормализация показателей клеточного иммунитета и концентрации иммуноглобулина А, увеличивая число детей, не бо­левших ОРВИ в течение 3-6 месяцев после приема препаратов, способствуя снижению повторных ОРВИ и осложнений. И.Л. Высочиной показано снижение кратности (в 2.2 раза) и длительности острых эпизо­дов (на 2.7дня), уменьшения проявлений синдрома лимфоаденопатии, астенического и синдрома хрони­ческой усталости, осложненного течения заболева­ния, восстанавливая нормальную флору слизистых оболочек носа и зева [цит. по 31, 33].

Микоплазменная инфекция особенно актуальна в детском возрасте, в связи с возрастающим участием возбудителя микоплазмы пневмонии в развитии не только острых воспалительных процессов верхних и нижних дыхательных путей, но и в формировании ре­цидивирующих и хронических заболеваний органов дыхания. Микоплазма пневмонии оказывает цитопа­тическое действие на клетки эпителия респираторно­го тракта, изменяя их метаболическую активность, на­рушая эвакуаторную функцию. Кроме этого, возбуди­тель непосредственно воздействует на метаболизм и генетическую систему иммунокомпетентных клеток, нарушая их структуру и функции, что и определяет за­тяжное и/или рецидивирующее течение воспалитель­ного процесса.

Исследование Е.Г. Королевой [ 20] по­казало, что циклоферон сокращает лихорадочный пе­риод, интоксикацию, длительность катарального сим­птома, минимизирует бронхиальную обструкцию. Улучшение клинической симптоматики происходит на фоне усиления макрофагальной активности, акти­вации синтеза интерферона (в 1.5-1.9 раз), снижения уровня фактора некроза опухоли (TNF), нарастания концентрации иммуноглобулина А, включая и секре­торного его компонента у 67 -87% пациентов.

Нейроинфекции. В структуре детской инфекци­онной заболеваемости менингиты остаются самыми распространенными формами поражения нервной системы, составляя около 36% от общей патологии не­рвной системы, а 62% из этого числа приходится на серозные менингиты. Исследованиями Паниной О.А., Куприной Н.П., Михайловой Е.В., Еремеевой И.Г. по­казано, что включение циклоферона при серозных менингитах приводит к быстрому исчезновению кли­нических симптомов, оказывает нормализующее действие на показатели местного и общего иммуните­та, способствует снижению маркеров воспаления в ЦСЖ, слюне, сыворотке крови. Циклоферон сокра­щает продолжительность симптомов интоксикации и длительность менингеального синдрома при асепти­ческом менингите, обеспечивая более быструю сана­цию ликвора, стабилизируя уровень цитокинов (IFNгамма и IL4), играющих важную роль в формирова­нии ранней и полноценной противовирусной защиты организма.

При вирусных энцефалитах (Е.В. Михай­лова) у детей, получавших циклоферон, наблюдался регресс очаговой неврологической симптоматики, в случае раннего начала терапии на МРТ формируется минимальный органический дефицит. У больных с бактериальным менингитом, получавших циклоферон, обратное развитие субдурального выпота проис­ходило на фоне консервативной терапии, тогда как детям, получавших стандартную терапию вынужден­но проводится дренирование субдурального про­странства. У больных энтеровирусным менингитом, по мнению Е.В. Михайловой, включение циклоферона и арбидола в комплекс терапевтических мероприя­тий сокращает длительность тяжёлого состояния, уменьшает симптомы интоксикации, минимизирует неврологическую симптоматику, сокращает сроки са­нации ликвора.

Комплексное применение циклоферона и арбидола способствует клинико-лабораторно­му выздоровлению достоверно быстрее, чем при при­менении данных препаратов по отдельности. На 5­6 день регистрировались нормальные показатели СРБ крови и уровень циркулирующих иммунных комп­лексов (ЦИК), а к 13 суткам у больных, получавших арбидол+циклоферон, отмечена нормализация лик­вора (р < 0,05). У пациентов, получавших циклоферон, средний срок пребывания в стационаре составил 17,1 ± 0,52 койко-дней, у пациентов, леченных арбидолом 16,8 ± 0,41 койко-дней, у пациентов, получав­ших арбидол+циклоферон 15,92 ± 0,37 койко-дней, тогда как у пациентов, получавших базисную терапию 19,7 ± 0,73 койко-дня.

Разница медикаментозного лечения в сравнении со стоимостью базисной терапии составила от 216 до 558 рублей. Таким образом, сов­местное применение циклоферона и арбидола в ком­плекс лечебных мероприятий больных энтеровирус­ным менингитом обеспечивает раннее купирование симптомов интоксикации, уменьшает длительность тяжелого состояния больных, способствует быстрой нормализации лабораторных показателей, сокращая сроки санации ликвора и пребывания детей в стацио­наре [ 24,27,28,36].

Смешанные вирусные инфекции. В последние го­ды в Российской Федерации, несмотря на снижение общей заболеваемости среди детей, наблюдается рост числа осложненных форм гриппа и ОРВИ. Под на­блюдением В.В. Ивановой, Е.Н. Вершининой находи­лись дети (в возрасте от 7 месяцев до 3-х лет) с ОРВИ (грипп, парагрипп, аденовирус, РСвирус) с отяго­щенным преморбитным фоном, частота выявления антител к герпесвирусам составила 77.4% (127 из 164 больных). Применение циклоферона способство­вало гладкому течению постинфекционного периода, предотвращало развитие осложненных форм инфек­ции. При развитии у детей бронхолегочных осложне­ний эффективно применение циклоферона в комби­нации с ликопидом, приводящее к сокращению про­должительности катарального синдрома.

При пнев­мониях, осложнивших течение гриппа, циклоферон обеспечивает мобилизацию в кровь CD8-лимфоцитов и ЕК-клеток, мобилизация цитотоксических лимфо­цитов (ЦТЛ) сопровождается угнетением ответа Тлимфоцитов и стимуляцией синтеза Ig M и Ig G. Ис­следованиями Л.В. Говоровой, В.В. Ивановой показа­но, что при бронхолегочных осложнениях у больных ОРВИ с низкой интенсивностью свободнорадикаль­ного окисления применение циклоферона нормали­зовало уровни адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола, выявлен рост в 3 раза титреотропного гормона (ТТГ).

У детей, с высокой интенсивностью свободнорадикального окисления (неосложненные ОРВИ) циклоферон нормализовал уровень кортизо­ла, поддерживал на границе нижней нормы концент­рацию ТТГ. При бронхолегочных осложнениях, на фоне высокой интенсивности СРО, циклоферон нор­мализует уровень кортизола, активность АКТГ повы­шается в 2 раза, снижая в 3 раза уровень соматотроп­ного гормона (СТГ). При этом наблюдается легкое те­чение заболевания без развития осложнений, быстрое купирование симптомов инфекции (лихорадки и ин­токсикации) [ 4,5].

Инфекционный мононуклеоз. Клинические про­явления инфекционного мононуклеоза у детей разно­образны, что создает определенные трудности в диа­гностике заболевания, а также при дифференциаль­но-диагностическом разграничении его от заболева­ний, сопровождающихся мононуклеозоподобным синдромом. В исследовании, проведенном Е.И. Крас­новой установлено, что больным инфекционным мо­нонуклеозом противопоказана иммуно стимулирующая терапия с применением тималина, Т-активина и других иммуномодуляторов.

Неуместно также приме­нение препаратов, содержащих высокие дозы цитоки­нов (ронколейкин, нейпоген), поскольку они приво­дят к значительному усилению пролиферации имму­нокомпетентных клеток. Применение циклоферона не приносит вред организму, поскольку он иницииру­ет в организме выработку гамма-IFN столько, сколько нужно для иммуномодуляции. Его можно назначать с первых дней болезни, определение низкого уровня IFN-гамма в первые дни заболевания является убеди­тельным аргументом в пользу положения, согласно которому терапия циклофероном вполне оправдана при инфекционном мононуклеозе. Наблюдаемое уси­ление экспрессии HLA DR молекул на фоне лечения циклофероном способствует повышению эффектив­ности антигенспецифического ответа, что в конечном итоге приводит к снижению репродукции вируса, способствует сокращению длительности лихорадки, снижению рецидивов заболевания в катамнезе.

Пре­парат позволяет существенно сократить назначение антибактериальной терапии, способствуя снижению побочных эффектов [18]. В исследовании Н.М. Шве­довой, Е.В. Михайловой отмечено, что при первичной Эпштейна-Барра вирусной инфекции с включением циклоферона, наблюдается сокращение сроков пре­бывания больных в стационаре в среднем, на 3 койко­дня, уменьшается выраженность и длительность сим­птомов интоксикации, температурной реакции, гепато, спленомегалии, лимфопролиферативного синд­рома, регистрируется меньшая частота развития пос­тинфекционной анемии [ 36].

Проведенное В.В. Красновым [19] исследование позволяет утверждать, что в формировании клини­ческой картины инфекционного мононуклеоза, в большинстве случаев, принимает участие ассоциация герпетических вирусов при активном участии оппор­тунистических микроорганизмов (преимущественно EBV и CMV). Клинические признаки заболевания развиваются, как при первичном инфицировании, так и в результате реактивации уже имеющейся ин­фекции. Метод ИФА является эффективным в диа­гностике ИМ при условии комплексного определения серологических маркеров оппортунистических ин­фекций, включая специфические IgM, IgG (с опреде­лением их авидности) и IgA, у детей в остром периоде заболевания и позволяет установить этиологически значимый микроорганизм.

Циклоферон при лечении инфекционного мононуклеоза у детей обеспечивает акти­вацию иммунитета, нормализует низкомолекулярные им­мунные комплексы, способствуя более быстрому прекра­щению активной репликации вируса. Циклоферонотерапия позволяет сократить назначение антибактериальных химиопрепаратов, минимизировать побочные действия, свойственны этим препаратам. Н.В. Минаевой [ 21 ] изучены особенности аллергопатологии у детей с син­дромом нарушения противоинфекционной защиты и разработана схема лечебно-реабилитационных ме­роприятий с учетом этиоиммунопатогенетических принципов. Применение циклоферона в комплексе с ацикловиром у детей с аллергической патологией с синдромом нарушения противоинфекционной защи­ты снижало (в 1.7 раза) острую заболеваемость, уменьшало риск рецидивирования хронической гер­песвирусной инфекции и долю детей с ЛОР-патологи­ей в 1.9-2.6 раза, нормализуя измененные показатели иммунитета.

В структуре заболеваний органов пищеварения у детей доминируют воспалительные поражения верх­них отделов желудочно-кишечного тракта (хроничес­кий эзофагит, гастродуоденит, гастрит). Заболевания верхних отделов пищеварительного тракта характе­ризуются развитием дефицита факторов местного иммунитета, снижением уровня противо и провоспа­лительных цитокинов и концентрации лизосомаль­нокатионного белка, обеспечивая тяжесть и актив­ность воспалительного процесса. Исследованиями Т.М. Ошевой показано, что применение циклоферона в комбинации c пребиотиками, у детей с патологией верхних отделов органов пищеварения нормализует дисбаланс секреторного иммуноглобулина А и кисло­тообразующую функцию желудка.

При хронических воспалительных заболеваниях верхних отделов пище­варительного тракта, ассоциированных с хроничес­кой рецидивирующей герпетической инфекцией, в протокол базового лечения, осуществляемого гастро­энтерологом в целях интенсификации терапии, следу­ет включать иммунотерапию не менее двух раз в год. Ацикловир (по 0,2 г. 5 раз в день после еды в течение 5 дней) в сочетании с циклофероном (по 10 мг/кг мас­сы тела один раз в сутки за полчаса до еды, не разже­вывая) , на 1, 2, 4, 6, 8 дни и еще 5 приемов с интерва­лом 72 часа. О.К. Ботвиньев детям с гастродуоденаль­ной патологией (язвенная болезнь, хронические и эрозивные гастродуодениты), используя циклоферон, увеличил эффективность лечения на 20%. Им отмече­но купирование болевого абдоминального синдрома, изжоги, рубцевание язв, заживление иррозий, умень­шение воспалительных явлений в гастродуоденаль­ной зоне. Обострение основого заболевания у детей, получавших циклоферон, в комплексной терапии на­блюдалось в 6% случаев, против 18.5% случаев в груп­пе сравнения [11, 25, 28].

НР-ассоциированные гастродуоденальные забо­левания сопровождаются иммунологической недо­статочностью более чем у половины пациентов, сни­жая результативность эрадикационной терапии. С це­лью иммуномодуляции Е.А. Корниенко использован циклоферон. Ею проведена сравнительная оценка эф­фективности эрадикационной терапии у детей от 7 до 14 лет с хроническими НР-ассоциированными гаст­ритами. проведенной по тройной схеме, включавшей омепразол в дозе 20мг, амоксициллин 50 мг/кг и метронидазол 20 мг/кг в сутки в течение 7 дней, и у паци­ентов группы сравнения, того же возраста с аналогич­ной патологией по схеме, дополненной циклофероном. То есть, общая продолжительность терапии (циклоферон + омепразол + метронидазол + амоксициллин), составила 8 дней.

Контроль эрадикации про­водился в сроки от 1 до 3 месяцев после окончания курса антихеликобактерной терапии. Эрадикация НР при стандартной тройной схеме наблюдалась в 73% случаев. При назначении циклоферона эрадикации удалось достичь у 93% пациентов. Таким образом, двойная направленность терапии: с одной стороны, на уничтожение микроба, а с другой на повышение механизмов естественной иммунологической защиты организма, увеличила результативность лечения на 20%, позволяя рекомендовать использование индук­торов интерферона, в частности отечественного препарата циклоферон, для повышения эффектив­ности антихеликобактерной терапии, дополняя им стандартные эрадикационные схемы [цит. по 33].

Хронический гепатит В и лямблиоз, как сочетан­ное заболевание, является социально значимым в формировании патологии детей, особенно в условиях Дагестана. С.Г. Агаевой [1], показано что, течение за­болевания у детей характеризуется минимальной и низкой активностью, скудностью клинических прояв­лений при длительно продолжающейся репликации вируса, низкой цитолитической активностью, плохо поддается лечению. Комплексная терапия больных хроническим гепатитом В на фоне лямблиоза, с вклю­чением препарата циклоферон к противолямблиозной терапии, обеспечивает получение более стойкого эффекта от специфической терапии, а также лучшей переносимости препарата макмирора, минимизируя его побочные эффекты.

Однако важнейшим показате­лем, указывающим на целесообразность применения комбинации макмирора с циклофероном, явился по­казатель регистрации рецидивов лямблиоза. Повтор­ное выявление лямблий в кале на протяжении года наблюдения отмечено в 16,6%, а у детей контрольной группы в 40,0% случаев. Таким образом, циклоферон может применяться как на подготовительном этапе перед специфической терапией лямблиоза для умень­шения активности процесса, так и в качестве самосто­ятельного противовирусного лечения.

Под наблюдением Л.Г. Горячевой [ 7-9 Находи­лось 70 детей первого года жизни, больных ВГ (40 ВГ В и 30 ВГ С), а также 44 ребенка с ХВГ (23 ХВГ В и 21 ХВГ С) в возрасте 1-3 лет. Противовирусная тера­пия (ПВТ) препаратами IFN-a интераль, виферон и индуктором IFN циклоферон проводилась 98 детям. Среди больных ВГ В и С первого года жизни большую часть составили дети, заразившиеся от матерей, па­рентеральный путь передачи инфекции зарегистри­рован лишь в 25% и 10% случаев.

Желтушная форма выявлена лишь у 4 детей (10,0%) с ВГ В в возрасте 1,5­5 мес. и протекала типично, с умеренной билирубинемией (56-112 мкмоль/л), высоким уровнем АлАТ (810-2160 ед/л). Желтушный ВГ обычно заканчивает­ся выздоровлением, но в нашем исследовании у 2-х детей персистенция HBsAg, НВеА§ и гиперферментемия сохранялись более 8 мес., что указывало на хро­ническое течение болезни. У 5 детей (12,5%) отмечено транзиторное (до 3 мес.) носительство HВsAg (а также анти-HBc или анти-НВе) без других проявлений бо­лезни. После 3-го мес. циркуляция их прекратилась без выработки протективного иммунитета.

Большинство пациентов, независимо от пути ин­фицирования, переносили безжелтушную и субкли­ническую форму ВГ. У детей с ВГ С регистрировались только эти 2 формы болезни. При безжелтушной фор­ме выявлялись диспептический синдром и интокси­кация (ВГ В 72,0%; ВГ С 10,0%), но основными сим­птомами были гепатомегалия (66,7%; 47,6%) и гиперферментемия (100%). Уровень АлАТ достигал 130,6 ± 48,7 ед/л (88-234ед/л) при ВГ В и 110,9 ± 27,7 ед/л (79-158 ед/л) при ВГ С.

У больных с субклинической формой на фоне нормальных значе­ний АлАТ в 31,8-22,2% отмечалась умеренная гепатомегалия, связанная с тяжелой сопутствующей патоло­гией (ЦНС, бронхолегочной системы и др.). При УЗИ кроме увеличения печени и патологии желчного пу­зыря (деформации и признаки гипомоторной ДЖВП) другой патологии не выявлено. Несмотря на скудную симптоматику, заболевание у большинства детей при­няло хроническое течение при ВГ В в 57,5 ± 7,8%, а при ВГ С в 76,7 ± 14,6% случаев.

Наблюдение за детьми, больными ХВГ, показало, что при ХВГ В клиническая симптоматика оставалась более выраженной, особенно в первые 3 года (гепатомегалия 60,9%, астеновегетативный 56,5%, гемор­рагический 13,0%) У пациентов с ХВГ С эти симпто­мы выявлялись в 2 раза реже. Такая же разница была и в активности трансфераз. Обострения процесса (АлАТ более500ед/л) в 17,4% и 5,3% случаев, были без­желтушными, длительностью 3-9 недель.

При УЗИ печени, кроме гепатомегалии, к 3-м годам выявлялось диффузное повышение эхогенности паренхимы. У де­тей страдающих ХВГ (до 2-х лет) в 100% случаев обна­руживались ДНК и РНК вирусов, а к 3-м годам фаза репликации сохранялась у 73,9% больных ХВГ В и у 80,9% больных ХВГ С.

Количественное определение ДНК/РНК показало, что, несмотря на более выраженную клинико-биохи­мическую активность процесса у детей с ХВГ В, у них значительно чаще отмечался низкий уровень виремии менее 100 тыс. МЕ/мл (60,0% и 14,3%). Высокие (более 1млн МЕ/мл) и средние (200-900 тыс. МЕ/мл) концентрации вируса регистрировались при ХВГ С одинаково часто (43,0%). Исчезновение РНК/ДНК из крови в большинстве случаев было результатом ПВТ. Спонтанный выход в полную ремиссию к 5 годам от­мечен только при ХВГ В (5,0 ± 4,8%). Но сероконвер­сии НВsAg на анти-НВs, свидетельствующей об эли­минации вируса и выздоровлении, в этом возрасте ус­тановлено не было.

Изучение иммунного статуса детей раннего воз­раста выявило значительные его особенности. При умеренной активности процесса на фоне характерно­го для ХВГ В и С увеличения уровня TNF-a и IL-1 в и снижения относительно «нормы» числа (%) CD3+, CD4+, CD8+ ЦТЛ, CD20+ В-лимфоцитов, отмечалось перераспределение Т-лимфоцитов, со снижением числа CD8+ (до 12,5-12,7% при норме 21,2%) и увели­чением индекса CD4/CD8 (до 2,8-3,1 при норме 1,9). Патогенетически значимым было резкое подавление продукции IFN-a, а при ХВГ С и IFN-y.

При ХВГ В не наблюдалось выраженного снижения секреции IFN-y, но не было и активации, свидетельствующей о под­ключении к ответу Th1. Клеточный ТЫ-зависимый иммунный ответ, необходимый для защиты от виру­сов, был экспрессирован слабо или вообще отсутство­вал. Кроме того, выявлена селективная супрессия син­теза хемокина IL-8, стимулирующего приток Т-лимфоцитов в очаг воспаления. Подавление продукции IFN-y и IL-8 способстваволо «выживанию» гепатотропных вирусов и придавало процессу изначально хроническое течение, характеризующееся стертыми симптомами и вялым, торпидным течением, с перио­дической сменой фаз умеренной и минимальной ак­тивности.

Детям с ВГ В (в возрасте 6-12 мес.) назначался циклоферон. После завершения курса элиминация вируса (исчезновение ДНК и НВsAg) установлена в 42.8    ± 10,8% случаев. Спонтанная элиминация НВV до года составляет не более 20%. У больных ХВГ В старше 1,5 лет длительность лечения была 3 мес., пол­ная ремиссия после окончания курса отмечена в 34,5 ± 8,4% случаев, а стабильная (ч/з 6 мес. после кур­са) в 21,9 ± 7,4%. В данной группе больных также ис­пользовался виферон. Эффективность его была низ­кой соответственно 13,3 и 6,7%. Лишь комбинация его с циклофероном способствовала установлению ремиссии, в том числе стабильной в 46,1 ± 9,7% и 30.8    ± 9,0% случаев.

В качестве стартовой терапии у детей первого го­да, страдающих острым ВГ С, избран виферон. При назначении его в возрасте 3-6 мес. стойкое исчезнове­ние из крови РНК регистрировалось у 77,8%, в 6­12 мес.у 50,0%, в 13-18 мес.у 30,0%. Назначение его детям старше 3-х лет было не эффективным. Приме­нение циклоферона при ХВГ С снижало уровень виремии в 2,9 раза. Наилучший результат лечения детей с ХВГ С (старше 2 лет) был получен при использовании препарата интераль. Полная ремиссия после курса и стабильная в 62,5 ± 15,3% случаев.

Препараты виферон и циклоферон отличались хорошей переносимос­тью, отсутствием выраженных побочных эффектов, выявлялись и аллергические реакции (до 2,0%). При лечении интералем у всех детей регистрировался подъём температуры тела до фебрильных цифр после первых 3-8 инъекций, купировавшийся приемом па­рацетамола, миалгии, артралгии в 20-23,3% случаев, умеренная миелодепрессия в виде цитопении в пери­ферической крови в 30%, не требующая отмены пре­парата или лечения. Снижение массы тела не более 5% отмечались у 20% детей, которым проводилась кор­рекция питания смесями «нутридринк». Сочетание интераля и циклоферона снижало частоту побочных эффектов и улучшало переносимость лечения.

Изучение иммунологических показателей до и после лечения показало, что положительный эффект препаратов сопровождался активацией синтеза IL-ip и IFN-y и существенным сдвигом баланса цитокинов Th1/Th2 в сторону Thi. Влияние циклоферона на про­дукцию цитокинов было мягким. В комбинации с интералем, он способствовал значительному снижению уровня TNF-a (с 219 ± 46 до 53 ± 19 пг/мл), повыше­нию IFN-y (с 13,4 ± 2,7 до 95 ± 17 пг/мл), чем и можно объяснить снижение побочных эффектов.

В иммунном статусе детей раннего возраста пато­генетически значимым явилось снижение уровня IFN-y с инверсией инденкса IFN-y/IL-4 и сдвигом ба­ланса Th1/Th2 в сторону Th2. Подавление продукции цитокина Th1 IFN-y и хемокина IL-8 способствовало «выживанию» гепатотропных вирусов, придавая про­цессу изначально хроническое течение. Противови­русное лечение детей с ВГ В и С раннего возраста не­обходимо начитать с момента установления диагноза. Препаратами выбора являются циклоферон в комби­нации с вифероном и интералем, способствующие ус­тановлению ремиссии в 46-62% случаев.

Этиотропная терапия вирусных кишечных ин­фекций у детей остается не разработанной. Кишечник является мощным органом иммунитета (Т-лимфоциты локализованы в собственной пластинке слизистой оболочке кишки). При внедрении патогена в организ­ме происходит снижение иммунорезистентности, на­рушаются процессы переваривания и всасывания, возникает транзиторный иммунодефицит с развити­ем интерферонодефицита, обуславливая затяжное и хроническое течение кишечных инфекций. В исследо­ваниях О.В. Тихомировой, Е.В. Михайловой выявлена зависимость течения заболевания от интенсивности антительного ответа и индукции альфа-IFN, что яви­лось основанием для применения циклоферона в комплексной терапии ротавирусной инфекции. Включение циклоферона привело к более легкой фор­ме течения заболевания и укорочению продолжи­тельности основных клинических его проявлений (интоксикации, лихорадки, катаральных явлений, диареи, болей в животе, метеоризма).

У детей, полу­чавших циклоферон, отмечено снижение (в 7.1 раз) ротавирусного антигена на фоне стимуляции (в 2.9 раза) противовирусных антител, обеспечивая вы­здоровление детей [22,37]. Вопрос влияния циклоферона на биологические свойства внутриклеточных бактериальных патогенов недостаточно изучен. В свя­зи с чем, под руководством академика РАМН О.В. Бу­харина (2005)1 проведено исследование антимикроб­ной активности препарата и его влияния на персистенцию внутриклеточных бактерий. Показано подав­ление факторов персистенции (антилизоцимная и ан­тикомплементарная активность) грамотрицательных (шигел,сальмонелл, бруцел, франциселл) бактерий, затрудняя их паразитирование внутри клеток, повы­шая эффективность лекарственных воздействий, не исключено, что ингибирование циклофероном пер­систентного потенциала внутриклеточных патогенов способствует их элиминации при острых и хроничес­ких инфекционных процессах.

Заболевания верхних отделов пищеварительного тракта характеризуются развитием дефицита факторов местного иммунитета, снижением уровня противои провоспалительных цитокинов и концентрации лизосомальнокатионного белка, обеспечивая тяжесть и активность воспали­тельного процесса. Длительная иммунореабилитаци­онная терапия способствует достижению стойкой ре­миссии при воспалительных заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта. При изучении клинико-иммунологических особенностей иерсиниозной инфекции установлено [30,31], что у больных с острым течением в фазу реконвалесценции в феноти­пическом составе лимфоцитов выявлено только уве­личение числа В-лимфоцитов, а повышенное содер­жание CD25+ и CD95+ лимфоцитов сопряжено с высо­кой пролиферативной активностью Т-лимфоцитов.

Острое течение характеризовалось ранним и высоким антительным ответом. Прогностически неблагопри­ятными признаками негладкого течения были малосимптомные варианты заболевания, начало инфек­ции с изолированного абдоминального синдрома или с поражения печени. Включение циклоферона (6­10 мг/кг per os 1 раз в сутки) в терапию острых форм псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза приводи­ло к сокращению продолжительности основных кли­нических симптомов и предупреждало развитие не­гладкого течения заболевания.

Среди бактериальных кишечных инфекций осо­бое внимание привлекают шигеллы, обладающие вы­сокими инвазивными и патогенными характеристи­ками. Сегодня доминируют штаммы Флекснер 2а и 3а, поэтому клиника заболевания характеризуется пре­обладанием средне тяжелых и тяжелых форм инфек­ции, наблюдается выраженный интоксикационный синдром, формируется длительное бактериовыделение. О.В. Тихомирова с целью предотвращения не­гладкого течения заболевания включала в комплекс­ную терапию шигеллезов препарат циклоферон. Пре­парат, активируя клеточный иммунный ответ, усили­вает продукцию специфических иммуноглобулинов класса А, неспецифических иммуноглобулинов класса М.

Клинический эффект циклоферона обеспечивал гладкое течение заболевания, отсутствие повторного выделения возбудителя. У 12.8% больных, получав­ших антибактериальную терапию, продолжалось пов­торное выделение возбудителя. После того, как эти дети пролечены циклофероном, наблюдалась 100% са­нация организма от возбудителя. Исследованиями Н.Г. Караськовой показано, что у больных с дизенте­рией и сальмонеллезом, получавших циклоферон в комплексной терапии, микробиологическая санация наступала у 90.3% больных, у 89% пациентов норма­лизовался стул. Старикова И. с соавт. (2004) оценивая эффективность циклоферона при кишечных (шигиллез, сальмонеллез) инфекциях, показала наступление санации кишечника у 95 из 100 больных, уменьшение кишечного токсикоза, общетоксического и колити­ческого синдромов, что способствовало сокращению сроков пребывания детей в стационаре [ цит. по 33].

1 О.В.Бухарин Влияние циклоферона на биологические свойс­тва бактериальных внутриклеточных патогенов / О.В.Бухарин, Д.А.Кириллов, Н.В.Шеенков, В.А.Кириллов //Журн. микробиол., эпидемиол. Иммунобиологии; 2005. №3, 8-10.

Краснова Е.И. отмечает целесообразность приме­нения циклоферона в комплексной коррекции дисбиоза кишечника у детей раннего возраста (уровень микрофлоры кишечника восстановился до нормы у 95% пациентов, а число условно-патогенной микро­флоры сократилось в 12 раз). Краснова Е.И. показала целесообразность применения циклоферона в комп­лексной коррекции дисбиоза кишечника у детей ран­него возраста (уровень микрофлоры кишечника вос­становился до нормы у 95% пациентов, а число услов­но-патогенной микрофлоры сократилось в 12 раз) [ 31,33 ].

В детском возрасте, как считает Ф.Н. Рябчук, дис­бактериозы формируются под действием вирусных инфекций (ОРВИ, гриппа), а самые тяжелые формы нарушения микробиоценоза происходят под воздейс­твием активной терапии антибиотиками и химиопре­паратами. У 88.1% часто болеющих детей выявлены нарушения микрофлоры толстой кишки, а у 92% час­то болеющих детей с функциональными нарушения­ми желудочно-кишечного тракта также выявлен дисбиоз с изменениями в системе иммунитета (повыше­ние уровня CD3+,CD8+, снижение JgA).

Одновремен­ное поражение дыхательных путей и кишечника у де­тей остается недостаточно изученным в отношении как этиологии, особенностей клинического течения, механизмов патогенеза, так и и принципов лечения. Чаще всего ОРВИ с гастроинтестинальным синдро­мом регистрируется у детей 1-го года жизни (33.7%), реже у детей от 1 до 2лет (30.4%), в возрасте 3-7 лет (27.2%), у школьников (21.2%). Респираторная вирус­ная этиология выявлена у 79% пациентов, бактери­альная инфекция участвовала в поражении дыхатель­ных путей в 5.4% случаев, всегда сочетаясь с вирусной этиологией. Ротавирусная инфекция выявлена в 39.1% случаев, с помощью электронной микроскопии выявлены коронавирусы, детекция которых не про­водится в обычной клинической практике [30,31].

Се­годня под термином дисбактериоз понимается состо­яние динамического равновесия, которое определяет­ся физиологическими и иммунобиологическими осо­бенностями организма хозяина, а также видовым и количественным составом микробных ассоциаций и разнообразием их биохимической активности. Нор­мальная микрофлора в организме человека выполня­ет различные функции. Одна из основных функций защитная, т. к. бактерии-симбионты человека облада­ют выраженной антагонистической активностью по отношению к патогенным микроорганизмам.

Пред­ставители нормальной микрофлоры организма тор­мозят рост и размножение условно-патогенных и па­тогенных микроорганизмов энтеропатогенных ки­шечных палочек, протеев, сальмонелл, шигелл, стафи­лококка и др. Участие нормальной микрофлоры ки­шечника в обменных процессах организма хозяина определяется утилизацией ею непереваренных пище­вых соединений, синтезом представителями нормаль­ной микрофлоры кишечника витаминов группы В, витамина К, никотиновой и фолиевой кислот, разно­образных биологически активных соединений.

Еще одной важной функцией нормальной микрофлоры кишечника человека является ее участие в формиро­вании иммунобиологической реактивности организ­ма хозяина. В результате антигенной стимуляции микроорганизмами иммунной системы организма че­ловека у него создается и поддерживается общий пул иммуноглобулинов. Нарушение любой из функций приводит к изменению различных видов метаболиз­ма, возникновению дефицита микронутриентов в ор­ганизме человека и снижению его иммунного статуса.

Т.А. Шишкина (2005) [30, 31 ] изучала микрофло­ру кишечника у 96 часто болеющих детей в возрасте от 4 до 6 лет с целью коррекции дисбиоза желудочно­кишечного тракта. В анамнезе у 44,8% матерей наблю­даемых детей были хронические заболевания и у тре­ти из них (29,8%) отмечались обострения этих заболе­ваний во время беременности. Гестоз первой полови­ны беременности отмечался у 35,5% женщин, гестоз второй половины у 80,2%, анемия у 52,8%, угроза прерывания беременности у 50,9%.

У 78% детей отмечались функциональные наруше­ния желудочно-кишечного тракта, на периодическое недомогание жаловались 13,5% детей, у 46,8% наблю­дался сниженный аппетит, у 11,4% отмечалась изжога, тошнота, у 53,1% боли в животе, у 46,8% запоры, у 11,4% неустойчивый стул. У 8,3% пальпировались спазмированные участки толстой кишки, у 11,4% умеренное вздутие живота, урчание. У 18,0% детей от­мечалась прозрачная слизь на поверхности фекалий с непереваренными частицами пищи. У 73,5% детей на­блюдались осложнения в виде бронхита, пневмонии, ларинготрахеита, отита, лимфаденита, синусита, При­ем антибактериальных средств потребовался 91,2% больным.

Бактериологическое исследование выявило нарушение видового и количественного состава мик­рофлоры кишечника у 88,1% часто болеющих до­ школьников. Патогенные микроорганизмы у них не высевались. Выявлено снижение среднего уровня Lactobacillus (р < 0,001) и повышение E. coli со сни­женными ферментативными свойствами (р < 0,01),по сравнению с показателями у здоровых детей, среди ус­ловно-патогенной микрофлоры отмечалось увеличе­ние содержания Proteus (р < 0,01). Кишечная палочка выявлена у 76 детей (79,2%). У 31 (40,8%) из них опре­делено выраженное ее снижение, у 45 (59,2%) по­вышение её количества. Лишь у 20,8% детей содер­жание соответствовало норме. Эшерихии с низкой ферментативной активностью определялись у 50 (52,1%) часто болеющих дошкольников, гемолизирую­щие формы кишечной палочки у 3 детей.

На фоне снижения штаммов облигатных предста­вителей микрофлоры у 48 детей (50,0%) диагностиро­вана контаминация толстой кишки условно-патогенной флорой. Г рибы рода Candida 38,7%, Proteus 20,4%, S. aureus 3,2%.

В НИИДИ (М.К. Бехтерева) изучено влияние циклоферона на элиминацию аллохтонной флоры из со­става кишечного микробиоценоза при кампилобактериозе, что обусловлено данными о доказанном (in vitro) воздействии препарата на экспрессию факторов персистенции грамотрицательных патогенных, ус­ловно-патогенных энтеробактерий и грамположительных кокков. Эффект доказан положительными результатами применения препарата при таких бакте­риальных кишечных инфекциях, как сальмонеллез и иерсиниоз. Дети, с установленным диагнозом дисбак­териоза кишечника жаловались на периодическое не­домогание (27,5%), у 50,0% из них отмечался снижен­ный аппетит, у 72,7% периодически возникали боли в животе, у 40,9% детей наблюдались запоры, на неус­тойчивый характер стула указывали 54,6% детей.

Обложенность языка наблюдалась у 36,4% дошкольни­ков. У 8,3% пальпировались спазмированные участки толстой кишки, у 11,4% умеренное вздутие живота, урчание. У 18,5% отмечалась прозрачная слизь на по­верхности фекалий. Коррекциия дисбиоза кишечника у детей проводится строго индивидуально под конт­ролем лабораторного исследования кала на дисбакте­риоз, показанного детям, получавшим много антиби­отиков. Изучен эффект циклоферона в терапии кампилобактериоза. Препарат назначался детям в лекарс­твенной форме «ректальные суппозитории»1 с момен­та установления диагноза кампилобактериоза (мето­дом ПЦР). Клинический эффект циклоферона проявлялся достоверным сокращением длительности субъективных ощущений дискомфорта (болей в жи­воте и снижения аппетита), определяемой болезнен­ности при пальпации живота и синдрома дистального колита (длительность тенезмов и спазма, болезнен­ности, урчания сигмовидной кишки) в среднем в 1,5 раза по сравнению с традиционной терапией. Ус­тановлено снижение частоты затяжного бактериовыделения в периоде реконвалесценции более чем в 5 раз, а также отмечена очевидная тенденция сниже­ния негладкого течения заболевания, обострений и рецидивов.

1 Разрешение № 288 от 23 июля 2008г. Росздравнадзора.

Ректальное циклоферона приводило к уменьше­нию глубины деструктивных и воспалительных изме­нений в кишечнике, что значимо отразилось на дли­тельности болевого абдоминального синдрома, про­явлений дистального колита и динамике восстановле­ния самочувствия и аппетита больного ребенка. Пока­занный положительный эффект позволил сократить сроки госпитализации детей, уменьшив нежелатель­ные эффекты длительного пребывания ребенка в ста­ционаре.

У детей, в терапию которых был включен циклоферон уже в периоде ранней реконвалесценции отме­чено снижение титров условно-патогенной флоры кишечного содержимого (Kl. рneumoniae, St. aureus, Enterobacter spp.) и заполнение слизистой нормаль­ной кишечной палочкой. Включение в комплекс тера­пии циклоферона предотвращало заселение кишеч­ника микробами-ассоциантами и сохраняло степень контаминации условно-патогенной флорой по край­ней мере на том же уровне (1,9 Lоg/1 грамме).

Таким образом, циклоферон, способствуя более быстрому купированию местных проявлений заболе­вания (колитного и болевого абдоминального синд­рома), повышал эффективность эррадикационной те­рапии. Эффективность циклоферона заключается в уменьшении длительности местных клинических проявлений кампилобактериоза, снижении уровня контаминации кишечника микробами-ассоциантами в ходе заболевания, значительным сокращением час­тоты повторного бактериовыделения возбудителя и в достоверном нарастании продукции общего иммунолобулина класса А в кишечнике.

Решение о назначе­нии этиотропных и иммуномодулирующих препара­тов при ведении ребенка с острой кампилобактерной инфекцией должно сопровождаться взвешиванием таких клинико-анамнестических критериев, как нали­чие отягощающих преморбидных состояний, выра­женность и длительность общеинфекционных синд­ромов, длительность диареи и глубина поражения слизистой кишечника. Дополнительными критерия­ми, указывающими на необходимость применения циклоферона являются выраженная степень наруше­ния микробиоценоза толстого кишечника и уровень общего иммуноглобулина класса А в составе кишеч­ного секрета.

Ботвиньевым О.К. [4] изучена клинико-лабора­торная эффективность включения в базовую терапию циклоферона при пиелонефрите. Клинико-лабора­торная ремиссия в течение года отмечена у 64.3% больных, получавших циклоферон против 47.1% па­циентов; находящихся на базовой терапии. Отмечено снижение до 7.1%рецидивов, против 20.6% случаев. Установлен минимальный риск обострений (0.37) за­болевания в группе больных, получавших циклоферон, а также минимальный относительный риск (0.5967 < 1) возникновения рецидивов у пациентов, в терапию которых включен циклоферон.

Вакцинация часто болеющих детей (в возрасте 1,76 ± 0,35 лет) с рецидивирующими заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей проведена ди­вакциной против кори и паротита, с применением циклоферона [ 30,31]. В 91.5% случаев течение пос­твакцинального периода было гладким. Иммунологи­ческие изменения проявлялись увеличением числа CD16+, что обеспечило гладкое течение вакцинально­го процесса и CD25+ клеток, что определило интен­сивность антителообразования при ревакцинации. Снижение ЦИК и увеличение количества CD95+ кле­ток привело к подавлению аутоиммунных механиз­мов, которые являются причиной поствакцинальных осложнений.

Включение циклоферона в состав комплексной терапии серозных менингитов приводило к быстрому исчезновению клинических симптомов, нормализо­вало показатели местного, способствовало снижению маркеров воспаления в ЦСЖ, крови. Циклоферон со­кращал продолжительность симптомов интоксика­ции и менингеального синдрома при асептическом менингите, обеспечивал более быструю санацию лик­вора, стабилизировал уровень цитокинов (IFN-гамма и IL4), играющих важную роль в формировании ран­ней и полноценной противовирусной защиты орга­низма.

При вирусных энцефалитах у детей, получавших циклоферон, наблюдался регресс очаговой невроло­гической симптоматики, в случае раннего начала те­рапии формировался минимальный органический де­фицит. У больных с бактериальным менингитом, по­лучавших циклоферон, обратное развитие субдураль­ного выпота происходило на фоне консервативной терапии, тогда как у детей, получавших стандартную терапию, в половине случаев прибегали к дренирова­нию субдурального пространства [ 36].

Острый перитонит представляет серьезную хи­рургическую проблему. Частота перитонита при ост­ром аппендиците в детском возрасте составляет от 6 до 50%. Сохраняется возможность летального исхо­да (0.7-23%) в зависимости от возраста и достаточно высокий (до 30%) риск развития послеоперационных осложнений. Белякова А.В. (2006) провела коррекцию нарушений иммунитета у детей с распространенным аппендикулярным перитонитом, используя циклоферон.

Наблюдалось устранение дефектов Т-клеточного звена иммунитета, уменьшение степени эндогенной интоксикации и послеоперационных гнойно-воспа­лительных осложнений в 5.2 раза. Из послеопераци­онных осложнений (36.5%) у больных, получавших терапию антибиотиками, наиболее часто встречались инфильтрат брюшной полости (7%), воспалительный инфильтрат области послеоперационной раны (8.3%), спаечная непроходимость и продолжающийся пери­тонит (по 5.9%), абсцесс брюшной полости (4.7%). В группе больных, получавших циклоферон, лишь в 5.9% случаев выявлен воспалительный инфильтрат послеоперационной раны [2].

Заключение. Циклоферон, являясь индук­тором интерферона 1 и 2-го типов, относится к классу противовирусных препаратов, обладающих полифун­кциональностью, сочетает в себе широкий спектр фармакологических эффектов, что позволяет приме­нять его в качестве лечебного и профилактического средства. Благодаря хорошей переносимости препа­рат с успехом применяется и в педиатрической прак­тике. Проведенное анкетирование врачей (492 чело­века), участвующих в Российском национальном кон­грессе показало, что раствор циклоферона назначают больным 229 (46.5%) врачей из общего количества, участвующих в анкетировании.

При гриппе и ОРВИ препарат применяют 50.7%, при герпесвирусной ин­фекции 45.1%, при цитомегаловирусной инфекции -24.5%, при хламидиозе -24%; при вирусных гепати­тах -25%, при нейроинфекциях -11.3%,при ВИЧ-ин­фекции 7.2%, при системных аутоиммунных заболе­ваниях -7.2%, при вторичных иммунодефицитных со­стояниях -15.3% врачей. Таблетки циклоферона при гриппе и ОРВИ назначают 62.5%, при герпесвирусных инфекциях 24-32%, при хламидиозе -15.9%, при ви­русном гепатите -21%, при кишечных инфекциях 13.6%, при нейроинфекциях -7.4; при ВИЧ и вторич­ных иммунодефицитах, соответственно 5.7 и 11.4% врачей. Побочные эффекты, описанные в инструкции по медицинскому применению, выявлены у 19-24% больных, принимающих препарат. В 85-87% случаях побочные эффекты купировались самостоятельно и не требовали медикаментозной терапии.

Отсутствие токсичности циклоферона, широкий спектр биологи­ческой активности, наличие иммуномодулирующей активности, хорошая растворимость в биологических жидкостях и способность легко выводиться из орга­низма привлекают все больше исследователей, жела­ющих изучать эти уникальные препараты.

Таким образом, циклоферон занимает достойное место при лечении различных патологических состо­яний, улучшая качество медицинской помощи де­тскому населению. На сегодняшний день продолжает­ся поиск новых сфер для клинического применения лекарственных форм циклоферона.

Список литературы

  1. Агаева С.Г. Клинико-лабораторная характеристика хронического гепатита В на фоне лямблиоза у детей в услови­ях Дагестана //Автореф. дисс к. м. н.СПб., 2009.21с.
  2. Белякова А.В. Нарушения иммунитета и их коррек­ция у детей с распространенным апендикулярным перито­нитом // Автореф. дисс к. м. н.-Челябинск.-2006.-21с.
  3. Балаболкин И.И., Рылеева И.В., Булгакова В.А., Ляпу­нов А.В. и др. Терапевтическая эффективность индукторов синтеза интерферона при бронхиальной астме у детей, страдающих частыми острыми респираторными вирусны­ми инфекциями // Материалы IV конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекцион­ной патологии у детей (диагностика и лечение)», Москва, 2005 г.С. 28.
  4. Ботвиньев О.К., Орехова С.Б. Романцов М.Г. Циклоферон в терапии детей, больных пиелонефритом, ассоции­рованным с герпесвирусами //Антибиотики и химиотерапия.-2009.-№ 5-6. С. 48-54.
  5. Вершинина Е.Н., Иванова В. В., Говорова Л.В. Тера­певтическая коррекция иммунных расстройств при респи­раторных заболеваниях у детей с герпесвирусным инфици­рованием //Информационно-методическое письмо для врачей.-СПб.,2007.26 с.
  6. Гаращенко М.В. Новые технологии в медикаментоз­ной профилактике острых респираторных заболеваний у детей школьного возраста в условиях мегаполиса //Автореф. дисс. ...к. м. н.Москва, 2007.21 с.
  7. Горячева Л.Г. Современные медицинские технологии в лечении хронических вирусных гепатитов //Романцов М.Г.,Горячева Л.Г.,Коваленко А.А. //Противовирусные и иммунотропные препараты в детской практике.-СПб, 2008.С. 100-112.
  8. Горячева Л.Г. Терапия вирусных гепатитов у детей раннего возраста //Врач.2006.№ 8.
  9. Горячева Л.Г. Терапия вирусных гепатитов у детей с использованием препаратов различного механизма дейс­твия // Вестник Санкт-Петербургской государственной ме­дицинской академии им. И. И. Мечникова.-2006.№ 4.
  10. Григорян С.С. Индукторы интерферона: итоги и пер­спективы //Интерферону 50 лет. Материалы конферен­ции.М., 19-20 ноября 2007г.).-С. 66-72.
  11. Дерюшева А.В., Львова И.И. Влияние инфекции, вы­званной вирусами простого герпеса на соматическую пато­логию у детей школьного возраста.-СПб., 2008. 24 с.
  12. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Монахова Н.Е. Ва­рианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей.-СПб., 2007.  С. 45-80.
  13. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Антивирусные средства в педиатрии.-М., 2005.С. 112-132.
  14. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индук­торы (от молекул до лекарств).-М., 2005.С. 211-219.
  15. Иммуномодуляторы с противовирусной активнос­тью /Учебное пособие с грифом УМО-639-2004 под ред. М.Г. Романцова.-М., 2005.-74 с.
  16. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины.-СПб., 2008.  -С. 23-46.
  17. Кондратьева Е.И. Экстренная неспецифическая профилактика ОРВИ и гриппа препаратом циклоферон у детей в эпидемический период // Вестник Санкт-Петербург­ской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, 2005.-№ 1.-С. 72-76.
  18. Краснова Е.И. Особенности иммунного ответа при инфекционном мононуклеозе и подходы к иммуномодули­рующей терапии // Вестник Санкт-Петербургской государс­твенной медицинской академии им. И.И. Мечникова.2005.-№ 1.С. 76-82.
  19. Краснов В.В. Эффективность применения циклоферона у часто болеющих детей, имеющих маркеры активнос­ти герпетических инфекций //Вестник Санкт-петербург­ской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.-2009.№ 1.С. 148-153.
  20. Королева Е.Г. Терапия респираторной микоплаз­менной инфекции у детей с отягощенным преморбидным фоном.-Санкт-Петербург.-2007.-14 с.
  21. Минаева Н.В. Особенности аллергической патоло­гии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты //Автореф. дисс. .д. м. н.-Пермь.-2006.44 с.
  22. Михайлова Е.В. Применение препарата циклоферон в комплексной терапии кишечных инфекций ротавирусной этиологии у детей /Е.В. Михайлова, Д.Ю. Левин // Мат. III конгр. педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». М., 2004.С. 154-156.
  23. Москалева Е.В., Смирнова С.В.,Петрова А.Г. Циклоферон при ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным инфицированием.-Санкт-Петербург.-2008.-24 с.
  24. Назарочкина О.В.,Харченко Г.А. Вирусные менинги­ты у детей. Коррекция циклофероном нарушений в системе иммунитета //Информационно-методическое письмо для врачей.-Санкт-Петербург.-2008.-22 с.
  25. Ошева Т.М. Воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта у детей // Информацион­но-методическое письмо для врачей.-Санкт-Петербург.2007.-24 с.
  26. Применение циклоферона для экстренной профи­лактики ОРВИ в организованных детских и подростковых коллективах. Методические рекомендации № 23 Департа­мента здравоохранения Москвы под редакцией Е.А. Дегтяревой.-М.,-2008.-24 с.
  27. Противовирусная терапия инфекционных болезней детского возраста //Сборник научных статей.-М.,-2006.-79 с.
  28. Применение циклоферона в педиатрической практике //Сборник научных статей.-Санкт-Петербург.-2005.-96 с.
  29. Романцов М.Г., Ботвиньева. Практика педиатра. Циклоферон.-Санкт-Петербург.-2005.-14 с.
  30. Рациональная фармакотерапия часто болеющих де­тей /Романцов М.Г., Ботвиньева В.В.,Шульдякова О.Г.Санкт-Петербург.-2006.-115 с.
  31. Романцов М.Г., Ершов Ф.И. Часто болеющие дети. Современная фармакотерапия. Москва.-2009.-349 с.
  32. Романцов М.Г. Сологуб Т.В. Экстренная неспецифи­ческая профилактика и лечение гриппа и ОРВИ. Лекция для врачей.СПб., 2008. 42 с.
  33. Романцов М.Г., Горячева Л.Г., Коваленко А.Л. Проти­вовирусные и иммунотропные препараты в детской практике.-Санкт-Петербург.-120с.
  34. Романцов М.Г., Зарубаев В.В., Коваленко А.Л., Соло­губ Т.В. Грипп А/НШ1-типичная эмерджентная инфекця. Вопросы терапии и экстренной профилактики /Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской акаде­мии им. И.И. Мечникова.2009.№ 2.С. 168-172.
  35. Селькова Е.П. Профилактика респираторных забо­леваний в период эпидемического подъема.М., 2003.30 с.
  36. Серозные менингиты у детей //Сборник статей.СПб., 2007.30 с.
  37. Тихомирова О.В. Ротавирусная инфекция. Особен­ности клинического течения и тактика терапии //Учебное пособие. СПб., 2005.80 с.
  38. Часто болеющие дети: современная фармакотера­пия // М.Г. Романцов, Ф.И. Ершов.Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», М., 2006.-192 с.
  39. Эффективность циклоферона при проведении экс­тренной профилактики ОРВИ в организованных коллекти­вах. Методические рекомендации для врачей. /Шульдяков А.А., Петленко С.В., Романцов М.Г., Сологуб Т.В.).-СПб., 2007.-16 с.
Автор
М.Г. Романцов
Автор 2
А.Л. Коваленко
УДК
615.27-053.2/.6  
Summary
The article presents authors’ own material and literary data on cycloferon pharmacotherapeutic efficiency. Cycloferon belongs to a group of interferon inducers, immunomodulators. The effect of the preparation at various children socially-signifi- cant diseases is described. These include ARVI, bronchial asthma, allergic conditions accompanied by the disorder of antiinfectious protection, mycoplasmic infection, broncho-pulmonary complications in ARVI with low intensity of free-radical oxidation. Suppres­sion of autoimmune processes, which are the cause of postvaccinal complications in often ill children, is shown with the use of cycloferon on the background of planned vaccination. Results of cycloferon use in case of gastrointestinal tract diseases, intestinal infections both of viral and bacterial genesis are described. Cycloferon use for intestinal dysbiosis correction is suggested, microflora restoration to normal level is noted in 95 % of children. Preparation use for surgical pathology, particularly in appendicular peritonitis, with the aim of decreasing postoperative complications, and also for the correction of immune disorders in chronic viral hepatitis C and B in children treated with the combined therapy is described. Cycloferon safety and efficiency is proved by the postmarketing randomized studies of its efficiency.
Аннотация
В статье представлен собственный материал авторов и данные литературы по фармакотерапевтической эф­фективности циклоферона, относящегося к группе индукторов интерферона, иммуномодуляторов. Описан эффект препара­та при различных социально-значимых заболеваниях детского возраста. Это ОРВИ, бронхиальная астма, аллергические со­стояния, сопровождающиеся нарушением противоинфекционной защиты, микоплазменная инфекция, бронхолегочные ос­ложнения при ОРВИ с низкой интенсивностью свободнорадикального окисления. Показано подавление аутоиммунных про­цессов, являющихся причиной поствакцинальных осложнений у часто болеющих детей, при использовании циклоферона на фоне плановой вакцинации. Представлены результаты применения циклоферона и при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, и кишечных инфекциях, как вирусного, так и бактериального генеза. Предлагается применение циклоферона для кор­рекции дисбиоза кишечника, восстановление микрофлоры до уровня нормы отмечено у 95% детей. Описано применение пре­парата при хирургической патологии, в частности при аппендикулярном перитоните, с целью снижения послеоперационных осложнений, а также для коррекции иммунных нарушений при хроническом вирусном гепатите С и В у детей комбинирован­ной терапии. Безопасность и эффективность циклоферона подтверждена проведенными постмаркетинговыми рандомизиро­ванными исследованиями его эффективности.
Категория
Ключевые слова
Циклоферон; лечение; профилактика заболеваний; часто болеющие дети.
Название на английском
Cycloferon for the treatment and prevention of childhood diseases
Организация
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова
Организация второго автора
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова
Статус автора
Доктор наук
Статус второго автора
Доктор наук